Studie zur Infusionstherapie bei Sepsispatienten

Umstrittenes Studiendesign Grund zur Kritik

Christoph Mauer

Sollten Sepsispatienten volumenwirksame HES-Infusionen und eine konventionelle oder intensivierte Insulintherapie erhalten? Bei einer Teilauswertung der sogenannten VISEP-Studie (Volumen- und Insulintherapie bei schwerer Sepsis und septischem Schock) kamen Forscher zu dem Ergebnis, dass unter intensivierter Insulintherapie und HES schwere Hypoglykämien auftreten können, die Infusionen führten bei der Studie darüber hinaus zu akutem Nierenversagen bei einigen Patienten. Es gibt aber auch Skeptiker, die das Studiendesign von VISEP hart kritisieren.

Übersicht

• VISEP-Studie sorgt für Verwirrung
• Schlagabtausch in verschiedenen Räumen
• Physikochemischen Grundlagen der Therapie mit Hydroxyethylstärke (HES)
• Das Design von VISEP
• Was bleibt als Erkenntnis der VISEP-Studie?

VISEP-Studie sorgt für Verwirrung

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Noch bevor die sogenannte VISEP-Studie (Volumen- und Insulintherapie bei schwerer Sepsis und septischem Schock) veröffentlicht wurde, sind einzelne Ergebnisse auf Kongressen in Brüssel und Bremen diskutiert worden und haben für Verwirrung bei Intensivmedizinern gesorgt.
Lange Jahre schien eine volumenexpandierende Infusionstherapie recht etabliert als Kombination der Gabe kristalloider und kolloidaler Lösungen, meist im Verhältnis 2:1 oder 3:1, je nach Hydratationszustand des Patienten. Nun legen die Sepsisspezialisten des SepNet eine Teilauswertung der VISEP-Studie vor und zeigen eine signifikant erhöhte Rate an akutem Nierenversagen im HES-Arm mit einer Inzidenz von 34,9% versus 23,2% in der Kristalloid-Gruppe (p=0,003).

Schlagabtausch in verschiedenen Räumen

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In einer Diskussion auf dem Bremer Kongress für Intensivmedizin berichtet der VISEP-Studienleiter Prof. Dr. Konrad Reinhart, 1. Sprecher des wissenschaftlichen Arbeitskreises Intensivmedizin der DGAI, welche Konsequenz er aus der Studie zieht: Seine Abteilung verzichte seit den neuen Erkenntnissen auf den Einsatz von HES in der Volumentherapie septischer Patienten.
Parallel zu Reinharts Vortrag stellte im zweiten großen Saal Prof. Dr. Joachim Boldt, Chefarzt der Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin des Klinikums der Stadt Ludwigshafen, dar, dass das Studiendesign von VISEP fehlerhaft sei. Keinesfalls seien HES-Lösungen nun aus der täglichen Praxis zu verbannen.

An dieser Stelle Kompliment an die Veranstalter, die auch für den Abend noch kontroverse Diskussionen unter Teilnehmern sicherstellen konnten, indem sie die zwei Veranstaltungen örtlich trennte...

Physikochemischen Grundlagen der Therapie mit Hydroxyethylstärke (HES)

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HES ist Stärke, vergleichbar mit der Stärke, die verwendet wird um Soße einzudicken, sie ist nur etwas sauberer und geschickt gegen Abbau aufbereitet. Genau wie beim Kochen bindet die Stärke auch im Blut Wasser, etwa 14 ml pro Gramm. Das Hydroxyethylieren (daher der Name) führt dazu, dass die Stärke langsamer durch die a-Amylase abgebaut wird. Dadurch ist die Infusion länger volumenwirksam. Je mehr Glucoseeinheiten eine Hydroxyethylgruppe aufweisen, umso länger dauert es sie abzubauen.
Diesen Zusammenhang beschreibt der Substitutionsgrad, ein Quotient aus der Zahl der hydroxylierten Glucosemoleküle zur Gesamtzahl der Glucoseeinheiten. Ein Wert von 0,4 sagt beispielsweise aus, dass von 10 Glucoseeinheiten 4 hydroxyliert sind. Die Werte aller zugelassenen HES-Lösungen liegen zwischen 0,4 und 0,55.

Eine weitere Kenngröße der HES-Zubereitungen ist das mittlere molekulare Gewicht (Mw). Dies ist ein empirischer Mittelwert mit einer gewissen Streubreite und hängt von der Zubereitung ab. Pharmakokinetisch bedeutsam sind vor allem die "Abweichungen zur Seite", also die größeren Abweichungen vom Mittelwert: die sehr kurzen Ketten mit niedrigerem Gewicht, die unter Umständen sofort renal filtriert werden und die sehr langen Ketten.

Bei den sehr langen Ketten greift ein ähnlicher Osmose-Trick wie bei der Glykogenspeicherung. Osmotisch ist es gleichwertig, ob ein Molekül Glykogen (mit Millionen verketteter Moleküle Glucose) in der Zelle ist oder eben ein einzelnes Molekül Glucose. Langkettige HES werden also erst durch die a-Amylase-Aktivität richtig aktiv, da aus ihnen eine Vielzahl osmotisch wirksamer Teilchen entstehen. Das Glykogen wird so lange verkleinert, bis die kritische Größe der Nierenschwelle erreicht wird - ca. 60 - 70 Kilodalton. Moleküle dieser Größe werden schließlich renal ausgeschieden. Das Wirkoptimum hat die Lösung in einem Gleichgewicht, das knapp über der Nierenschwelle liegt.

Neben der renalen Ausscheidung kommt es auch zu einer Extravasation ins Interstitium. Die Menge der dort eingelagerten Moleküle ist eine Funktion der Zirkulationszeit. So lagert sich eine HES kaum im Interstitium ab, wenn sie schnell renal eliminiert wird. Allerdings ist eine solche HES auch nicht so volumenwirksam, da die kurze intravasale Zeit damit erkauft wird, dass die Stärkeketten schneller abgebaut werden.
Die Angabe des Molekulargewichts (Mw) ist in tausend Dalton (Kilodalton (kD) auf den Infusionsflaschen abgedruckt, zusammen mit dem Substitutionsgrad und der Konzentration der Stärke im Trägermedium. Bei dem Trägermedium handelt es sich meist um eine normotone Elektrolytlösung, zum Beispiel NaCl 0,9%.

Eine weitreichende Aussage lässt sich also aus der Benennung der einzelnen Stärken ableiten: ein Liter 6% HES 200/0,5 enthält 60g Ethylstärke mit einem Mw von 200 000 D, einem Substitutionsgrad von 0,45 - 0,55 und jeweils 154 mmol Na+ und Cl-.
Moderne HES, also HES der 3. Generation, werden als 6% 130/0,4 angeboten. Die Entwicklung der dritten Generation ist unter anderem eine Reaktion auf die beobachteten, vakuoligen Veränderungen in den Nierentubuli ("osmotic nephrosis like lesions"). Die Niedrigsubstitution (0,4) und das niedrige Mw führen zu einer zügigen Ausscheidung. So wird vermieden, dass die Lösung kumuliert, wie es bei hochsubstituierten, hochmolekulare HES-Lösungen möglich ist. Die Kumulation der "alten" HES hat bei diesen zu strengen Tageshöchstdosen führt: 10% HES 200/0,5: max. Tagesmenge 20ml/kg KG und Tag, das entspricht 1500ml bezogen auf 75kg. Kontraindikation ab Serumkreatinin >177mmol/l.
Das günstigere Nebenwirkungsprofil der HES der 3. Generation hat zu einer schnellen Verbreitung geführt, sodass inzwischen etwa 75% der in Deutschland infundierten Stärkelösungen HES 130/0,4 sind.

Nun sind HES als Plasmaexpander entwickelt worden. D.h. sie sollen dem zirkulierenden Volumen ein "Mehr" geben. Der Volumeneffekt geht dabei weit über die infundierte Menge hinaus: 1000 ml HES können durchaus 1450 ml Volumen in die Gefäße bringen. Dieser Effekt resultiert aus der starken Wasserbindungsfähigkeit der Stärke. Das benötigte Wasser wird entweder zeitnah als kristalloide Infusion infundiert, also mit Vollelektrolytlösung oder NaCl 0,9%. Die zweite Möglichkeit ist, dass das benötigte Wasser von HES aus dem Gewebe in den Intravasalraum mobilisiert wird. Dies birgt aber Gefahr, vor allem für die eher empfindlichen Gewebe wie die Niere. Sie wird bei einer reinen HES-Gabe "trocken gelegt".

Das Design von VISEP

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Betrachten wir das Design von VISEP, um die anfangs erwähnten konträren Aussagen besser beurteilen zu können.
Es handelt sich um eine vierarmige Studie, in der die Kombinationen Kolloidtherapie/intensivierte Insulintherapie (IIT), Kolloid/konventionelle Insulintherapie sowie Kristalloide/ITT und Kristalloid/konventionelle Insulintherapie.
Als Kolloid wurde HemoHes 10% von Braun verwendet.

Die Indikationen für eine Studienteilnahme waren schwere Sepsis und septischer Schock, primäres Ziel war es die Morbidität und Mortalität zu senken. Bei den sekundären Zielen ging es insbesondere darum, wie sich die Interventionen auf einzelne Organe auswirken.

Die HES-spezifischen Ausschlusskriterien sind beschrieben wie folgt:

Seltsam verhält es sich mit dem Kreatininwert. Hier wurde ein Patient erst ausgeschlossen, wenn sein Serum-Kreatinin 180% des Cutpoints für eine Kontraindikation (177mmol/l) in den Herstellerangaben erreicht. Der Mittelwert der HES-Gruppe lag bei 141,99 mmol/l (Median 126,80mmol/l). Zur Erinnerung: Der obere Normalwert bei Männern über 50 Jahren ist 128mmol/l. 14 Teilnehmer hatten bereits vor Studienbeginn eine chronische Niereninsuffizienz.

Außerdem war es keinesfalls so, dass Patienten in den Kristalloidgruppen keine Kolloide erhielten. Die Gesamtmenge musste nur unter 1000 ml im Verlauf des Tages vor Studieneinschluss bleiben.

Auch anschließend schienen die Behandlungsprotokolle der Stationen nicht ausreichend mit denen der Studie abgestimmt worden zu sein. Über 38% der Patienten in der HES-Gruppe wurden im Verlauf der Therapie überdosiert. Zudem war der Medianwert der Kristalloidgabe in dieser Gruppe innerhalb 48 h nur 3400 ml.

Dr. Clemens Sirtl, Leitender Oberarzt im Klinikum der Ruhr-Universität Bochum beschreibt das so: "Somit scheinen diese Arme nicht einen Vergleich Kristalloid versus Kolloid, sondern einen Vergleich Mischkolloid mit niedrigem Anteil von HES versus Mischkolloid mit Hochdosis - z.T. Überdosierung von HES - zuzulassen." (makro- und mikrozirkulation Nr. 28, 2/2006)
Die Studie wurde schließlich abgebrochen, da es in den IIT-Gruppen (BZ 80-110 mg/dl bzw. 4,4-6,1 mmol/l) zu schweren Hypoglykämien kam. Es wurde scheinbar nicht in Erwägung gezogen, die Studie wegen der nephrologischen Komplikationen abzubrechen.

Was bleibt als Erkenntnis der VISEP-Studie?

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Soll also nun auf die bekannt volumenwirksamen Effekte von HES verzichtet werden, gerade bei einem Krankheitsbild, das in seiner Fulminanz gekennzeichnet ist durch rasche Verluste des zirkulierenden Volumens? Alle anderen Plasmaexpander kosten mehr oder sind durch stärkere allergene Potentiale nur Mittel der zweiten Wahl. Können Kristalloide alleine ausreichen, um die Extravasation auszugleichen?
Diese Fragen kann die Studie noch nicht beantworten, dem mangelhaften Studiendesign zum Trotz können aus der Studien jedoch trotzdem Konsequenzen gezogen werden:

Das Thema Volumentherapie ist anscheinend längst noch nicht abgeschlossen und erfordert weitere Untersuchungen zu Langzeitverträglichkeit und Nutzen bei verschiedenen Krankheitsbildern.