Major Histocompatibility Complex (MHC)

Erkenne Dich selbst! (aus Via medici 5/97)

Dr. med. Stefanie Conrads

Übersicht

• Einleitung
• Transplantatabstoßung bei Inzuchtmäusen
• Antigenpräsentation durch MHC-Moleküle
• Ein neues Verständnis des Immunsystems
• Spezifität der zellulären Immunität

T-Zellen erkennen Antigene nur dann, wenn sie ihnen durch ein MHC-Molekül präsentiert werden. Diese Entdeckung von Zinkernagel und Doherty, die ihnen 1996 den Medizin-Nobelpreis einbrachte, steht heute in jedem Immunologielehrbuch. Aber wie kamen die beiden Forscher zu diesem Ergebnis? Wie funktioniert der Mechanismus der Antigenpräsentation durch Moleküle des Major histocompatibility complex (MHC)? Via medici berichtet, wie die Forschung den Rätseln der zellvermittelten Immunität auf die Spur kam und wie dieses Wissen heute in der Medizin eingesetzt wird.

Einleitung

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Ein Arenavirus brachte die beiden Wissenschaftler auf die Spur. Anfang der 70er Jahre forschten der Schweizer Mediziner Rolf Zinkernagel und der australische Tiermediziner Peter Doherty an der John Curtin School of Medical Research in Canberra. Ihr Ergebnis, das sie 1974 in der angesehenen Zeitschrift "Nature" veröffentlichten, revolutionierte die Vorstellung, die man vom Immunsystem hatte. Ein Virus, so stellten die beiden jungen Forscher fest, kann von den zytotoxischen T-Zellen nur dann wahrgenommen und zerstört werden, wenn es zusammen mit körpereigenen Strukturen erkannt wird. Die Forschungsergebnisse sind nicht nur unter der Überschrift "T-Zell-Restriktion" in die Immunologielehrbücher eingegangen, sondern haben auch dazu geführt, daß Zinkernagel und Doherty 1996 den Nobelpreis für Medizin erhielten.

Transplantatabstoßung bei Inzuchtmäusen

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Die Ergebnisse von Zinkernagel und Doherty erklärten endlich die eigentliche Funktion der Histokompatibilitätsantigene, die bereits in den 30er Jahren entdeckt worden waren. Damals hatten Forscher im Tierversuch festgestellt, daß Hauttransplantate um so langsamer abgestoßen wurden, je näher die Tiere miteinander verwandt waren. Um herauszufinden, welche Gene für die Transplantatabstoßung verantwortlich sind, tauschte man unter Mäusegeschwistern Hauttransplantate und wählte dann das Geschwisterpaar aus, bei dem die Transplantatabstoßung am schnellsten erfolgt war. Unter den Nachkommen dieses Mäusepaares verfuhr man genauso. Nach 20 Mäusegenerationen hatte man schließlich zwei Mäusestämme gezüchtet, die mit 99,9%iger Wahrscheinlichkeit in allen Genen gleich waren - außer in dem Gen, das für die Transplantatabstoßung verantwortlich ist und das Histokompatibilitätsgen genannt wurde. Der Amerikaner G. Snell erhielt 1970 für diese Inzuchtexperimente den Nobelpreis.

Die Histokompatibilitätsgene, auch Major histocompatibility gene complex (MHC) oder Haupthistokompatibilitäts-Genkomplex genannt, kodieren für die Histokompatibilitätsantigene, die beim Menschen HLA-Moleküle (human leucocyte antigen) genannt werden.

Antigenpräsentation durch MHC-Moleküle

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Nach der Entdeckung der Histokompatibilitätsantigene rätselten Forscher lange Zeit, welche Funktionen diese im Körper haben. Erst die Ergebnisse von Zinkernagel und Doherty brachten den Durchbruch: Die beiden Wissenschaftler arbeiteten mit einem RNA-Virus der Familie der Arenaviren, dem lymphozytären Choriomeningitis-Virus (LCMV). Mäuse, die mit LCM-Virus infiziert worden waren, entwickelten zytotoxische T-Zellen gegen das Virus. Diese T-Zellen zerstörten im Reagenzglas virusinfizierte Zellen - vorausgesetzt, die infizierten Zellen stammten von derselben Maus. Denn gegen virusinfizierte Zellen anderer Mäuse waren die T-Zellen machtlos. Zinkernagel und Doherty konnten somit zeigen, daß Killer-T-Zellen virusinfizierte Zellen nur dann lysieren, wenn auf der Oberfläche dieser Zellen dasselbe eigene Histokompatibilitätsantigen exprimiert ist. MHC-Moleküle spielen also eine wichtige Rolle bei der T-Zell-vermittelten Immunität. Wie A. Townsend aus Oxford später im Detail zeigte, werden körperfremde Strukturen vom T-Zell-System nur dann erkannt, wenn sie von einer körpereigenen Struktur, dem MHC-Molekül, präsentiert werden.

Ein neues Verständnis des Immunsystems

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Die Ergebnisse von Zinkernagel und Doherty bilden einen wesentlichen Beitrag für unser heutiges Verständnis der T-Zell-Immunität. Inzwischen ist bekannt, daß der Haupthistokompatibilitäts-Genkomplex auf Chromosom 6 lokalisiert ist (s. Abb. 1). Die im MHC-Genkomplex kodierten Moleküle teilt man in drei Gruppen ein. An der Präsentation der Antigene sind MHC-Moleküle der Klasse I und II beteiligt.

Die bei der Virusinfektion in die Zelle gelangten Antigene werden intrazellulär durch Proteasen in Peptide aufgespalten (a Abb. 2). Anschließend werden diese Peptide mit Hilfe des Peptidtransporters (TAP) in das endoplasmatische Retikulum transportiert. Dort wird das Peptid an die Peptidbindungsstelle des MHC-Klasse-I-Moleküls eingebaut. Diese Grube für die Präsentation von Antigenpeptiden liegt in der a-Kette des Moleküls (s. Abb. 3). Das Klasse-I-Molekül wird über den Golgi-Komplex an die Zelloberfläche transportiert und exprimiert. Dort wird das so präsentierte Peptid eines Virusproteins von einer zytotoxischen CD8+-Zelle mit ihrem T-Zell-Rezeptor (TZR) erkannt (s. Abb. 4b). Dabei tritt das CD8-Molekül der T-Zelle auch mit der a3-Region des MHC-Klasse-I-Moleküls in Kontakt. Werden das Antigen und die Struktur des MHC erkannt, interagiert der T-Zell-Rezeptor mit seinem antigenbindenden Teil mit dem Peptid und dem Klasse-I-Molekül. Diese Interaktion führt zur Immunantwort: zur Zytolyse durch zytotoxische CD8+-Zellen und zur Freisetzung immunregulatorischer Interleukine.

Ganz anders funktioniert die Präsentation bei exogen aufgenommenen Antigenen (s. Abb. 2). Diese werden zunächst in Phagolysosomen zu Peptiden gespalten. Das Phagosom verschmilzt dann mit einem Endosom, das MHC-Klasse-II-Moleküle enthält. Die Peptidbindungsstelle des MHC-Moleküls ist bis dahin durch ein CLIP (Class-II-inhibiting protein) geschützt, damit sie nicht durch andere Proteine besetzt werden kann. Erst wenn Phagosom und Endosom verschmelzen, gibt CLIP die Bindungsstelle frei, und ein Antigenfragment bindet sich an das MHC-Klasse-II-Molekül. Der MHC-Peptidkomplex wird ebenfalls an der Zelloberfläche präsentiert, wo er vom T-Zell-Rezeptor (TZR) einer CD4+-Zelle erkannt wird (a Abb. 4a) und damit die Immunantwort auslöst.

Spezifität der zellulären Immunität

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Die T-Zell-Rezeptoren erkennen nur körperfremde Antigene, denn bei der Reifung der T-Zellen im Thymus findet eine Selektion der TZR statt: Die gegen eigene MHC-Moleküle mit sog. "Self"-Peptiden aus dem eigenen Körper reagierenden TZR müssen eliminiert werden, die TZR, die fremde Peptide erkennen, werden positiv selektioniert.

Das MHC-System spielt bei der Erkennung zwischen "eigen" und "fremd" eine wichtige Rolle. Diese ist aber nicht nur für die Abwehr von Infektionen entscheidend: Auch bei der Immunüberwachung bezüglich Neoplasien und Autoimmunerkrankungen scheint das MHC-System essentiell zu sein. Tumorzellen zeigen beispielsweise häufig Modulationen im MHC. So fehlen manchen Tumoren MHC-Klasse-I-Moleküle - und zwar gerade diejenigen, die für die Präsentation eines bestimmten tumorassoziierten Peptids verantwortlich sind. Das Immunsystem ist dann nicht in der Lage, die neoplastischen Zellen zu erkennen und zu eliminieren.

Die Züricher Immunologen um Nobelpreisträger Zinkernagel beschäftigen sich derzeit mit der Frage, wie Viren durch Mutation der T-Zell-Epitope der T-Zell-Antwort ausweichen. Ein weiteres Forschungsgebiet sind Autoimmunerkrankungen. Die Wissenschaftler versuchen, die Rätsel des Typ-I-Diabetes zu entschlüsseln: Mit Hilfe von transgenen Diabetes-Mäusen hoffen sie, die komplexen immunologischen Prozesse bei der Entwicklung von Diabetes zu erklären und so eine neue Therapie zu finden.