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    Präeklampsie kann mithilfe der Blutwäsche behandelt werden

     

Behandlung der Präeklampsie - mithilfe der Blutwäsche

Die Präeklampsie ist heute immer noch unverändert eine Ursache für perinatale Morbidität und Mortalität. Lange galt die Präeklampsie als „Krankheit der Theorien“. Seit vor einigen Jahren eine an der Harvard Medical School tätige Arbeitsgruppe den wahrscheinlich wichtigsten pathogenetischen Faktor der Präeklampsie identifizieren konnte, dreht sich die Situation.

Aufgrund des Fehlens einer kausalen Therapie war die einzige Möglichkeit, das klinische Problem der Präeklampsie zu lösen, die frühzeitige Entbindung. Diese verursachte erhebliche iatrogene Frühgeburtlichkeit mit all ihren Konsequenzen. Darüber hinaus ist in den letzten Jahren immer klarer geworden, dass sich die Gesundheit der Schwangeren bzw. der Frau nach der Schwangerschaft und nach klinischem Verschwinden der Präeklampsie nicht völlig wiederherstellen lässt. Zahlreiche Studien belegen jetzt ganz klar, dass nach einer Präeklampsie ein lebenslanges Risiko bzw. eine Risikodisposition für kardiovaskuläre Erkrankungen (Schlaganfall, Herzinfarkt), Typ-II-Diabetes oder ein metabolisches Syndrom bestehen. Die Ursache für die Stagnation sowohl auf wissenschaftlichem als auch auf klinischem Gebiet bezüglich einer Behandlung war die Tatsache, dass die Ätiologie der Erkrankung unklar war. In diese Situation ist in den Jahren 2002 und 2003 erheblich Bewegung gekommen, indem eine Bostoner Arbeitsgruppe um Ananth Karumanchi in der Lage war, einen wichtigen (wahrscheinlich den wichtigsten) pathogenetischen Faktor für das Entstehen einer Präeklampsie zu identifizieren und zu benennen.

 

Ätiologie der Präeklampsie

Karumanchi et al. konnten zeigen, dass die Plazenta im Zustand der Präeklampsie ein lösliches Fragment des VEGF-Rezeptors-1 in die Zirkulation freisetzt. Dieses lösliche Rezeptorfragment (sFlt-1) bindet und inhibiert angiogene Faktoren wie PlGF (placental growth factor) und VEGF (vascular endothelial growth factor). Bei einer Präeklampsie wird die mütterliche Zirkulation von diesem anti-angiogenen Peptid „überschwemmt“ und das Gleichgewicht von Angiogenese und Anti-Angiogenese verschiebt sich zugunsten der Anti-Angiogenese. Dieser Prozess bewirkt im mütterlichen Organismus die vielfältigen Symptome, vor allem die endotheliale Dsyfunktion und die glomeruläre Endotheliose in der Niere. Nachdem diese fundamentale Entdeckung, die unser Verstehen von der Erkrankung wesentlich verändert hat, gemacht worden war, gelang es in nachfolgenden klinischen Anwendungsstudien an großen Patientenkollektiven zu zeigen, dass Schwangere mit Präeklampsie signifikant erhöhte sFlt-1-Konzentrationen in der mütterlichen Zirkulation haben. Das Erstaunliche und für die klinische Diagnostik Interessante dabei war, dass diese sFlt-1-Erhöhung ca. 5-6 Wochen vor der klinischen Manifestation der Präeklampsie messbar war. Spiegelbildlich dazu ist die PlGF-Konzentration im mütterlichen Serum reduziert. Durch die früh erkennbaren Abweichungen der sFlt-1- bzw. PlGF-Konzentrationen im mütterlichen Plasma war die Möglichkeit erwachsen, diese Marker für die Früherkennung der Präeklampsie zu verwenden. In zahlreichen Studien konnte dann gezeigt werden, dass die Messung dieser Faktoren im mütterlichen Blut (z. B. in Kombination mit dopplersonografischen Daten der Arteria uterina im 2. Trimenon) eine zuverlässige Vorhersage der Präeklampsie gestattet. Nachdem in den Jahren 2002-2006 viele klinische Studien zu diesem Thema publiziert wurden, war mit ungewöhnlicher Einstimmigkeit und Konsistenz gezeigt worden, dass tatsächlich alle untersuchten präeklamptischen Kollektive die genannten Serumveränderungen zeigen. Es hat sich herausgestellt, dass vor allem der sFlt-1/PlGF-Quotient die beste prädiktive Wertigkeit hat. Mittlerweile ist die Messung des sFlt-1/PlGF-Quotienten in der Routine etabliert und liefert einen wichtigen Beitrag zur Früherkennung, Risikostratifizierung, zur Prognoseeinschätzung und zum Monitoring.

 

Offene Fragen: Diese geschilderte Entwicklung hat natürlich auch einige Fragen aufgeworfen: Bei welchen Schwangeren sollen die angiogenen Faktoren im Blut bestimmt werden? Was ist die klinische Konsequenz eines „positiven“ Präeklampsietests? Funktionieren die angiogenen Faktoren auch schon im 1. Trimester und können evtl. an das First-Trimester-Screening gekoppelt werden? Alle diese zurzeit noch nicht definitiv beantworteten Fragen sind lösbar. Wir werden diese Fragen in den nächsten Jahren unter Verwendung von Ergebnissen der im Moment laufenden Studien seriös beantworten können. Seitdem Geburtsmediziner sFlt-1 und PlGF messen können, hat sich eindrucksvoll der Zusammenhang zwischen den Serumkonzentrationen dieser Marker und der klinischen Schwere bzw. der klinischen Situation verfestigt. Die Höhe der mütterlichen sFlt-1-Konzentration korreliert eng mit der klinischen Progression der Erkrankung. In einer aktuellen Arbeit konnte gezeigt werden, dass der sFlt-1/PlGF-Quotient eine Schwangerschaftskomplikation besser vorhersagt als alle bisherigen klinischen und laborchemischen Parameter. Darüber hinaus gibt es eine starke negative Korrelation zwischen der Höhe dieses Markers und der Zeitspanne zwischen Diagnosestellung bzw. erster Symptomatik und dem Zeitpunkt der Entbindung. Die klinische Beobachtung legte nahe, dass besonders sFlt-1 ein mit den mütterlichen Symptomen verknüpfter Faktor ist. Dies ist konsistent mit den tierexperimentellen Arbeiten, die vorher gezeigt hatten, dass die sFlt-1-Gabe im Versuchstier einen nahezu perfekten präeklamptischen Phänotyp (Hypertonie, Nierenveränderungen) hervorruft. Ausgehend von der Erkenntnis, dass sFlt-1 im mütterlichen Organismus die Symptome der Präeklampsie hervorruft, wurde logischerweise und zwangsläufig der Gedanke entwickelt, ob nicht sFlt-1 auch ein Target für eine therapeutische Intervention sein könnte.

 

Therapieansätze

sFlt-1 inhibieren: Aus tierexperimentellen Ansätzen und auch einer humanen Beobachtung war die Schlussfolgerung gezogen worden, dass eine Verminderung der zirkulierenden sFlt-1-Konzentration einen Rückgang bzw. eine Verbesserung der präeklamptischen Symptome bewirken müsste. Eine Inhibition von sFlt-1 durch einen antagonisierenden Antikörper ist zwar theoretisch denkbar, ist aber in der humanen Anwendung nicht praktikabel. Der pharmakologische Eingriff in ein komplexes System aus Wachstumsfaktoren und deren Rezeptoren generiert potenzielle Nebeneffekte, und somit ist dieses Vorgehen bezüglich der Testung an Schwangeren zu riskant und auch ethisch nicht durchsetzbar.

 

sFlt-1 entfernen: Eine Alternative wäre es, nichts sFlt-1-Inhibierendes in den mütterlichen Körper einzubringen, sondern sFlt-1 herauszuholen. Dies ist technisch mittels einer Apheresetechnik möglich. Frühere Anwendungen einer Lipidapherese bei Schwangeren mit familiärer Fettstoffwechselstörung haben die Erfahrung gebracht, dass diese Methode in der Schwangerschaft ohne Probleme für Mutter und Kind eingesetzt werden kann. Somit konnte man auf eine schon in der Schwangerschaft eingesetzte Technik zurückgreifen. Einige der in der Apherese verwendeten Dextransäulen sind in der Lage, sFlt-1 zu binden. Dabei macht man sich den Umstand zunutze, dass sFlt-1 (wie wenige Proteine) positiv geladen ist und so durch die negative Ladung der Säule gebunden wird. Erste In-vitro-Experimente zeigten, dass industriell konfektionierte Dextransäulen tatsächlich eine sFlt-1-Reduktion im Blut bewirken können. Obwohl die sFlt-1-Bindung unspezifisch (weil nur über die Ladung) funktioniert, war in vitro eine signifikante sFlt-1-Reduktion erfolgreich getestet worden. In einer Pilotstudie der Harvard Medical School Boston und der Universitätsklinika Köln und Leipzig wurden erstmals 8 Schwangere behandelt [4]. Dabei konzentrierte man sich in der Pilotphase auf Schwangere mit Early-Onset-Präeklampsie (< 34. SSW). Die Apherese wurde von den Schwangeren gut toleriert und bewirkte keine Beeinträchtigungen des Feten. Durch ein ca. 2-stündiges Apherese-Treatment, bei dem bis zu 4 l Blut behandelt wurden, war es möglich, die maternale sFlt-1-Konzentration um 25-30 % zu senken. Diese moderat erscheinende Clearance war in der Pilotphase erwünscht, weil nicht bekannt war, ob und wie der mütterliche Blutdruck auf die sFlt-1-Reduktion reagiert und weil eine möglicherweise drastisch ausfallende Blutdrucksenkung nicht wünschenswert schien. Die Reduktion der beschriebenen systemischen sFlt-1-Konzentration führte zu einer raschen und deutlichen Abnahme der Proteinurie. Bei einem Teil der Studienpatientinnen wurde das Treatment mehrmals (bis zu 4-mal) durchgeführt (Abstand zwischen den Behandlungen 2-5 Tage). Damit war es möglich, die nach der Apherese immer wieder ansteigenden sFlt-1-Level seriell in einen Bereich zu bringen und zu halten, in dem eine Schwangerschaftsprolongation erreicht werden konnte, die mit einem herkömmlichen expektativen Management nicht möglich gewesen wäre.

 

Fazit: Ein erster hoffnungsvoller Schritt auf einem Weg hin zu einer wirklichen therapeutischen Intervention bei Präeklampsie ist gemacht. Trotzdem müssen die Ergebnisse vorsichtig bewertet und diskutiert werden, damit nicht zu früh Hoffnungen geweckt werden, die sich möglicherweise nicht erfüllen. Es konnte bei diesen ersten, wenigen Pilotpatientinnen gezeigt werden, dass über diesen Ansatz einer extrakorporalen sFlt-1-Apherese der klinische Zustand der Schwangeren so stabilisiert werden kann, dass messbare Schwangerschaftsprolongation ermöglicht wird. Dieses Ergebnis rechtfertigt und erfordert eine weitere Studie mit deutlich größerer Patientenzahl, die einen über die reine Prolongation hinausgehenden messbaren klinischen Benefit für Mutter und Kind belegen muss. Letztendlich kommt mit dem realistischen Bestehen einer therapeutischen Option auch der Messung der angiogenen Faktoren im mütterlichen Blut eine fundamental neue Rolle zu, da über die sFlt-1-Konzentration ein direktes Monitoring möglich und notwendig wird. Sollte die extrakorporale sFlt-1-Apherese in absehbarer Zeit in spezialisierten Zentren Patientinnen als therapeutische Option angeboten werden, wird sich die heute aufwendige Technik deutlich vereinfacht und sich das klinische Protokoll wahrscheinlich sehr verändert haben. Die besprochene Pilotstudie ist nur ein allererster Schritt eines deutlich längeren und komplizierten Weges. Aber dieser erste Schritt wurde im Jahr 2011 vollzogen.

 

Prof. Dr. med. Holger Stepan, Leizpig

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