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    Minimaldiagnostik und Therapieansätze beim polyzytischen Ovarsyndrom

     

Minimaldiagnostik und Therapieansätze beim PCOS

Das polyzystische Ovarsyndrom (PCOS) ist mit einer Prävalenz von bis zu 10 % eine der häufigsten hormonellen Störungen bei fertilen Frauen. Klinische Charakteristika sind Hyperandrogenismus, der sich äußerlich durch Hirsutismus, Akne oder androgenetische Alopezie bemerkbar macht, sowie eine chronische Anovulation, die mit einer verlängerten Zyklusdauer und unerfülltem Kinderwunsch einhergeht. Die Namensgebung des Syndroms erfolgte nach dem sonografisch oder laparoskopisch darstellbaren polyzystischen Aspekt der Ovarien. Eine äußerlich vermännlichte Erscheinung führt bei betroffenen Frauen meist zu einer erheblichen Einschränkung der Lebensqualität.

Wie die frühere Bezeichnung des PCOS als „Diabetes bärtiger Frauen“ impliziert, ist das PCOS neben den o. g. klassischen Charakteristika zudem häufig mit einer Adipositas und Insulinresistenz verbunden. Letztere führt nicht nur zu einer aggravierten Hyperandrogenämie, sondern birgt auch das Risiko metabolischer Komplikationen wie die Entwicklung von Typ 2 Diabetes mellitus (T2DM) und Gestationsdiabetes. Darüber hinaus werden eine erhöhte kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität und das häufigere Auftreten einer nicht alkoholischen Steatohepatitis (NASH) mit dem Risiko für eine NASH-Leberzirrhose und einem hepatozellulären Karzinom diskutiert.

 

Minimaldiagnostik zur Diagnosestellung

PCOS-Definition: Aktuell existieren 3 international anerkannte Definitionen des PCOS, die allgemein den Ausschluss aller möglichen Differenzialdiagnosen zur Diagnosesicherung fordern. Der Unterschied zwischen den 3 Definitionen liegt in der Betonung der einzelnen Definitionskriterien.

 

Differenzialdiagnosen des PCOS

  • adrenogenitales Syndrom
  • nicht klassische adrenale Hyperplasie
  • Cushing-Syndrom
  • Androgen-sezernierende adrenale oder ovarielle Tumoren
  • HAIRAN-Syndrom
  • postmenopausaler Hirsutismus
  • Schwangerschaft
  • (Peri-/Post-)Menopause
  • Prolaktinom
  • Hypothyreose g
  • onadotrope Insuffizienz
  • primäre Ovarialinsuffizienz

 

Die 1990 auf der Konferenz der National Institutes of Child Health and Human Development (NIH) empfohlenen Hauptkriterien sind ihrer Wichtigkeit entsprechend in folgender Reihenfolge als PCOS definiert:

 

  • Hyperandrogenismus,
  • Oligo-Ovulation und
  • Ausschluss aller Differenzialdiagnosen.

 

Demnach ist das PCOS eine hyperandrogenämische Ausschlussdiagnose ovariellen Ursprungs bzw. mit ovariellen Konsequenzen. Das Vorliegen polyzystischer Ovarien (PCO) findet trotz der Namensgebung in der NIH-Definition keine Berücksichtigung. Der Rotterdam-Konsensus erweiterte 2003 die diagnostischen Kriterien für das PCO, wonach das Vorliegen von 2 der 3 NIH-Kriterien - Hyperandrogenismus, Oligo-/Anovulation und PCO - unter Ausschluss anderer Endokrinopathien ein PCOS definiert. Die neuere Rotterdam-Definition umfasst damit alle Phänotypen der NIH-Definition, schließt aber neue Phänotypen mit ein: Patientinnen mit Hyperandrogenismus, ohne Oligo-/Anovulation und PCO bzw. Patientinnen mit Oligo-/Anovulation und PCO ohne Hyperandrogenismus. Die Androgen Excess and PCOS Society (AEPCOS Society) empfahl 2006 den Hyperandrogenismus als Conditio sine qua non der PCOS-Definition. Demnach liegt ein PCOS bei Hyperandrogenismus und Oligo-/Anovulation und/oder PCO und unter Ausschluss anderer Störungen vor. Diese Definition nimmt im Vergleich zur NIH-Definition Patientinnen mit Hyperandrogenismus und PCO auf, schließt aber im Gegensatz zur Rotterdam-Definition Patientinnen ohne Hyperandrogenismus (nur Oligo-/Anovulation und PCO) aus. Der Unterschied dieser 3 verschiedenen Definitionen liegt in der Betonung des Hyperandrogenismus, sowohl in der NIH- als auch der AEPCOS-Society-Definition. Aufgrund der engen Assoziation zwischen Hyperandrogenismus und Hyperinsulinismus legen diese beiden Definitionen den Schwerpunkt auf die metabolische Pathogenese und die möglichen metabolischen Komplikationen des PCOS.

 

Definitionskriterien: Der Hyperandrogenismus ist klinisch als Hirsutismus, oder weniger spezifischer als Akne oder Alopezie sichtbar. Die Klassifikation der Hirsutismus-Scores erfolgt nach Ferriman und Gallwey. Dabei werden 9 androgensensitiven Arealen je nach Ausmaß der Behaarung 0-4 Punkte zugeordnet. Der Punktescore von mindestens 8 gilt als pathologisch. Die Schweregrad-Einteilung von Akne und Alopezie erfolgt nach Plewig und Klingmann bzw. nach Ludwig.

 

Bei einem PCOS führen Hyperandrogenämie und -insulinismus zu einer gestörten Follikelreifung, die sich durch Zyklusstörungen und Akkumulation antraler Follikel bemerkbar macht. Die Zyklusstörung zeigt sich zumeist als Oligomenorrhö mit einer Zyklusdauer von ≥ 35 Tagen oder einer Amenorrhö mit maximal einem Zyklus alle 6 Monate. Bis zu 20 % der PCOS-Patientinnen haben eine Eumenorrhö. In diesem Fall erfolgt der Nachweis einer Anovulation über eine wiederholte Progesteronbestimmung an Tag 22-24. Die polyzystischen Ovarien entstehen durch eine Anhäufung unterentwickelter Antralfollikel in der Ovarperipherie. Laut Definition liegt ein PCO bei mindestens 12 Follikeln mit jeweils einem Durchmesser von 2-9 mm oder einem Ovarvolumen von mindestens 10 ml vor.

 

Langzeit-Morbidität

Diabetes mellitus:Frauen mit PCOS weisen häufig eine deutliche Insulinresistenz auf, die unabhängig von einer Adipositas bestehen kann und über das durch eine Adipositas erklärbare Ausmaß hinausreicht. Bis zu 70 % der Fälle aller und bis zu 95 % der adipösen PCOS-Patientinnen sind insulinresistent, wonach eine gehäufte Glukosetoleranzstörung als Prädiktor für Diabetes mellitus und kardiovaskuläre Mortalität gilt. Die Glukosetoleranzstörung manifestiert sich häufig schon in der Adoleszenz. PCOS-Patientinnen weisen ein 4- bis 5-fach erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Diabetes mellitus im Vergleich zu gleichaltrigen gesunden Frauen auf [6]. Eine Metaanalyse von 720 PCOS-Patientinnen und 4505 Kontrollen ergab ein 2,94-fach erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Gestationsdiabetes. Die AEPCOS-Society empfiehlt bei Erstdiagnose daher einen oralen Glukosetoleranztest (oGTT) zur Abklärung einer gestörten Nüchternglukose (IFG), einer pathologischen Glukosetoleranz (PGT) oder eines manifesten Diabetes mellitus. Bei initial unauffälligem Befund sollte der oGTT im Abstand von 2 Jahren, bei Nachweis einer gestörten Glukosehomöostase (IFG) oder einer pathologischen Glukosetoleranz (pGT) in jährlichen Abständen wiederholt werden.

 

Kardiovaskuläres Risiko: PCOS-Patientinnen haben häufiger ein ungünstiges metabolisches Risikoprofil und Anzeichen subklinischer Arteriosklerose. Ob sich das auch in einer erhöhten kardiovaskulären Morbidität niederschlägt, wird kontrovers diskutiert. Studien, die prämenopausale Zyklusstörungen, Hyperandrogenämien oder Hirsutismus als PCOS-Äquivalent verwendeten und Koronarangiografie-Befunde und kardiovaskuläre Mortalitäten als Endpunkte untersuchten, zeigten ein erhöhtes Risiko für eine kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität bei Frauen mit einem PCOS-Äquivalent. Die AEPCOS-Society empfiehlt für die Erstdiagnose und Risikostratifizierung der PCOS-Patientinnen eine Einteilung der kardiovaskulären Risikofaktoren in 2 Gruppen:

 

  • Ein kardiovaskuläres Risiko liegt bei folgenden Risikofaktoren vor: (viszerale) Adipositas, Nikotinabusus, Hypertonie, Dyslipoproteinämie, IGT, positive Familienanamnese, Anzeichen subklinischer Arteriosklerose.
  • Ein hohes kardiovaskuläres Risiko liegt bei folgenden Risikofaktoren vor: metabolisches Syndrom, Diabetes mellitus, manifeste Gefäß- oder Nierenerkrankung.

 

Nicht alkoholische Steatohepatitis: In 15-30 % der Fälle findet man erhöhte Werte von Transaminasen oder sonografische Aspekte einer nicht alkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD). Die Prävalenz einer NAFLD ist bei PCOS-Betroffenen im Vergleich zu gesunden, gleichaltrigen Frauen um das 2-Fache erhöht. Die NAFLD ist eine Lebererkrankung mit zumeist benignem Verlauf. Im Gegensatz dazu ist die nicht alkoholische Steatohepatitis (NASH) eine schwerwiegende Erkrankung, die sich in 25 % der Fälle in eine Leberzirrhose mit möglichen Komplikationsrisiken wie portale Hypertension und hepatozelluläres Karzinom entwickelt. Ob PCOS-Patientinnen ein erhöhtes Risiko einer NASH haben, ist bisher unklar. In einer Untersuchung mit 6 PCOS-Patientinnen und persistierender Leberenzymerhöhung wurde in allen 6 Leberbiopsien eine NASH nachgewiesen. Umgekehrt wurde bei NASH-Patientinnen eine erhöhte PCOS-Prävalenz gefunden. Serologische NASH-Surrogatparameter wie Zytokeratin-18-Fragmente konnten mit einer Prävalenz von 27 % in einer PCOS-Kohorte nachgewiesen werden. Gastroenterologisch wird das PCOS als ein Risikofaktor einer NAFLD betrachtet. Deshalb werden eine Kontrolle der Transaminasen, die Durchführung einer Abdomensonografie und im Einzelfall eine histologische Abklärung mittels Leberbiopsie empfohlen.

 

Therapieübersicht: Die Therapie des PCOS ist individuell zu gestalten und sollte sich nach der vorrangigen Beschwerdesymptomatik richten. Häufig ist eine Monotherapie nicht ausreichend. Bei den meisten Therapien besteht keine explizite Zulassung für die Behandlung eines PCOS, weshalb sie dann als Off-Label-Use zum Einsatz kommen.

 

Zyklusregulierung: Bei fehlendem Kinderwunsch hat eine Zyklusregulierung die bessere Planbarkeit für die betroffene Patientin und im Falle einer Amenorrhö die regelmäßige Abblutung des Endometriums zum Ziel. Hierbei können Estradiol-Gestagen- und reine Progesteronpräparate eingesetzt werden.

 

Hyperandrogenismus: Zur Therapie des Hyperandrogenismus eignen sich Estradiol-Gestagen-Präparate mit einem antiandrogen wirksamen Gestagen wie z. B. Chlormadinonacetat. Ergänzend führt eine periphere Androgenblockade mit Spironolacton (50-200 mg), Flutamid (62,5-200 mg) oder Finasterid (2,5-5 mg) zu einem zusätzlichen Therapieeffekt. Lokal kann bei Hirsutismus im Gesichtsbereich das haarwachstumshemmende Eflornithin eingesetzt werden. Zur Behandlung der Alopezie steht Minoxidil als Topikum zur Verfügung. Metformin (1000-2550 mg) wirkt sich meist positiv auf eine Akne aus, wobei häufig kein merklich positiver Effekt auf Hirsutismus oder Alopezie zu beobachten ist.

 

Infertilität: Für eine reguläre Ovulation ist im Falle der fehlenden zeitlichen Dringlichkeit primär der Einsatz von Metformin anzustreben. Alternativ stehen die üblichen Fertilitätstherapien zur Verfügung. Clomifen (50-100 mg) stimuliert als Estradiolrezeptor-Antagonist die GnRH-Sekretion. Bei fehlendem Ansprechen wird zumeist ein GnRH-Analogon eingesetzt.

 

Glukosetoleranzstörung: Bei Nachweis einer Glukosetoleranzstörung empfiehlt die AEPCOS-Society eine Optimierung der Lebensgewohnheiten sowie Gewichtsreduktion bei Adipositas. Der Einsatz von Insulin-Sensitizern wie Metformin ist mit dem Ziel der Reduktion von Körpergewicht und Insulinresistenz und zur Prävention der Glukosetoleranzstörung zu erwägen.

 

Kardiovaskuläres Risiko: Entsprechend der Empfehlung der AEPCOS-Society ist bei PCOS-Patientinnen ein regelmäßiges kardiovaskuläres Screening durchzuführen. Bei jeder Untersuchung sollten Blutdruck, BMI und Taillenumfang erfasst werden. Bei der Erstdiagnose sind initial und dann mindestens im 2-jährlichen Abstand ein oGTT und Lipidstatus empfohlen.

 

Fazit für die Praxis

Das PCOS ist die häufigste hormonelle Störung fertiler Frauen. Die Diagnosestellung erfolgt über die 3 Definitionskriterien Hyperandrogenisms, Oligo-/Anovulation und PCO. Sie erfordert zudem den Ausschluss aller Differenzialdiagnosen, im Wesentlichen Hypothyreose, Prolaktinom, adrenogenitale Syndrome bzw. deren nicht klassische Formen. Darüber hinaus sollte auch bei der Erstdiagnose bereits ein Augenmerk auf metabolische Langzeitfolgen wie eine Glukosetoleranzstörung und Dyslipoproteinämie gerichtet werden. Die medikamentöse Therapie richtet sich individuell nach dem vorliegenden Beschwerdebild und reicht von der spezifischen Fertilitätstherapie über herkömmliche orale Kontrazeption (mit und ohne antiandrogen wirksames Gestagen) und peripheren Androgenblockern bis hin zum Biguanid Metformin.

 

Dr. med. Susanne Tan, Duisburg-Essen

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