• Infektionskreislauf

     

Pulmonale Immunität bei Tuberkulose

Der Artikel gibt eine Übersicht über den aktuellen Wissensstand der intrapulmonalen Mechanismen, die im Verlauf von Exposition, latenter Infektion, aktiver Erkrankung und Therapie beobachtet werden.

Über 75 % der Tuberkuloseerkrankungen (TB) betreffen die Lunge. Da diese anatomische Kompartmentalisierung aufwendige Untersuchungsmethoden erfordert, sind bisher nur vergleichsweise wenige Studien durchgeführt worden, sodass das Verständnis der Interaktionen zwischen M. tuberculosis (Mtb) und dem humanen Immunsystem bisher lückenhaft ist. Zudem liegen zwischen pulmonaler Exposition und pulmonaler Erkrankung meist mehrere Jahre, in denen systemische Immunprozesse stattfinden, die für die einzelnen Stadien der Krankheitsentstehung essenziell sind.

Nach einer inhalativen Exposition sind die ersten Schritte der pulmonalen humanen Immunantwort hauptsächlich durch das angeborene Immunsystem charakterisiert. Dabei phagozytieren insbesondere Makrophagen (Mφ) und dendritische Zellen (DZ) in den Alveolen bzw. der Lamina propria des Lungeninterstitiums die inhalierten Bakterien. Auch in späteren Stadien der Erkrankung bleiben Mφ und DZ als zelluläre Nische für Mtb erhalten, während dann zusätzlich auch anderen Zellen der angeborenen Immunität eine Bedeutung zukommt, insbesondere den T-Lymphozyten, die im regionalen Lymphknoten den Priming-Prozess durchlaufen. Die latente Infektion, die Bildung von Granulomen bis hin zur aktiven Erkrankung wird anschließend maßgeblich durch CD4+- und CD8+-T-Lymphozyten der adaptiven Immunität geprägt. Daneben sind Mukosa-assoziierte invariante T-Zellen (MAIT), regulatorische T-Zellen (Tregs) und unkonventionelle T-Lymphozyten in die Pathogenese involviert. Obwohl viele dieser Zellen polyfunktional sind, kommt bei der antimykobakteriellen Wirksamkeit den proinflammatorischen Typ-1-Zytokinen, insbesondere dem Interferon-γ (IFN-γ), eine besondere Bedeutung zu. Es ist weiterhin bekannt, dass auch das angeborene Immunsystem essenziell für die Pathogenese ist. Natürliche Killerzellen fördern die antimykobakterielle Kapazität der Mφ und kontrollieren Mtb über verschiedene zytotoxische Mechanismen. Neutrophile finden sich in großer Zahl in der bronchoalveolären Lavage (BAL) und im Sputum von Tuberkulosepatienten. Die Bedeutung einzelner Aspekte der Immunantwort für den Krankheitsverlauf von TB wird durch immunsupprimierte Patienten verdeutlicht, bei denen entweder eine Infektion mit HIV, eine immunmodulierende Therapie oder ein angeborener Defekt vorliegt und bei denen die TB einen besonders schweren Verlauf nimmt.

Diese klinischen Beobachtungen zeigen auf, dass die antimykobakteriellen Prozesse in der Lunge vielschichtig sind, zumal Mtb zahlreiche Strategien entwickelt hat, einzelne Abwehrmechanismen zu umgehen oder außer Kraft zu setzen. Hierzu gehören die Blockade der Reifung des Phagosoms, um so intrazelluläres bakterielles Wachstum zu ermöglichen, die Hemmung oder Aktivierung der Apoptose, die Störung des Inflammasoms und andere. Dieser Artikel fasst den gegenwärtigen Kenntnisstand pulmonaler Immunmechanismen nach Kontakt mit Mtb zusammen.

Die Exposition gegenüber Aerosolen, die Mtb enthalten, kann vermutlich nur dann zur Infektion führen, wenn die Partikelgröße der Aerosole eine Inhalation der Bakterien bis in die Alveolen ermöglicht (1 – 5 µm), also bspw. beim Hustenstoß. Interessanterweise ergeben sich aus Tierexperimenten Hinweise, dass größere, mit Mykobakterien belastete Partikel zu einer Immunisierung über die Mundschleimhaut und der Induktion einer protektiven pulmonalen Immunantwort führen können.

Mtb wird in den Alveolen unter anderem von antigenpräsentierenden Zellen (APZ) – vorrangig Mφ, aber auch verschiedene Typen von DZ – phagozytiert. Alle Zellen der angeborenen Immunität, aber auch einige Zellen der adaptiven Immunität (z. B. Lymphozyten) verfügen über Pattern Recognition Rezeptoren (PRR), die es ermöglichen, definierte Strukturmerkmale des Erregers (Pathogen-Associated Molecular Patterns, PAMP) zu erkennen. Hierzu gehören Toll-Like Receptors (TLR), intrazelluläre Nucleotide-binding Oligomerization Domain (NOD)-Like Receptors (NLR), Retinoic Acid Inducible Gene I-Like Receptors (RLR) und C-Typ Lektin Rezeptoren (CTLR). Die Aktivierung der PRR auf der Zelloberfläche oder im Zytosol triggert zelluläre Abwehrmechanismen (Phagozytose, Autophagie, Apoptose, Cathelicidinproduktion, Aktivierung von NF-κB und Inflammasoms, etc.) und bahnt so den weiteren Verlauf der Immunantwort an. So sind TLR-2, TLR-6, TLR-8, TLR-9, NLR und CTLR durch Bindung von Lipoproteinen an der Erregereradikation beteiligt [6]. Die Signalkaskade führt über MyD88 und NF-κB zur Sekretion proinflammatorischer Zytokine wie TNF-α, IL-1β und Typ-1-Interferonen. Zu den CTLR gehört auch der Mannoserezeptor, der mannosyliertes Lipoarabinomannan, Phosphatidyl-Inositol-Mannoside und Lipomannan bindet und möglicherweise primär für die Aufnahme nicht-opsonierter Mykobakterien verantwortlich ist. Im günstigsten Fall erfolgt nun eine frühe Eradikation („early clearance“) der Erreger.

 

Lesen Sie hier den gesamten Beitrag: Pulmonale Immunität bei Tuberkulose

Aus der Zeitschrift Pneumologie 07/2018

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