• Semaglutid - GLP-1-Rezeptoragonisten - Pharmakodynamik - Pharmakokinetik - Halbwertszeit - Wechselwirkungen

     

Semaglutid

Glucagon-like Peptide 1 (GLP-1) ist ein Inkretinhormon, das im Magen-Darm-Trakt gebildet wird und die Glucagonsekretion in Abhängigkeit von der Glucosekonzentration im Blut hemmt sowie die Insulinsekretion aktiviert. Es verzögert zudem die Magenentleerung und verringert den Appetit und somit die Nahrungsaufnahme. Diese Wirkungen sind auch bei Patienten mit Typ-2-Diabetes nachweisbar und führen bei pharmakologischer Dosierung zur Senkung erhöhter Blutzuckerkonzentrationen. Daher ist GLP-1 eine geeignete Muttersubstanz für blutzuckersenkende Medikamente für die Therapie des Diabetes mellitus Typ 2.

Geeignete GLP-1-Derivate, sogenannte GLP-1-Rezeptoragonisten (GLP-1 RA), haben sich mittlerweile in der Therapie von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 etabliert. Eingesetzt werden kurz wirkende Substanzen wie Exenatid (s. c. Injektion zweimal täglich) oder Lixisenatid (s. c. Injektion einmal täglich), die jeweils nur vorübergehend für einige Stunden zu wirksamen Medikamentenkonzentrationen führen. Dauerhaft erhöhte Medikamentenkonzentrationen erzielen lang wirksame GLP-1-Rezeptoragonisten wie Liraglutid (einmal tägliche s. c. Injektion) und langwirksames Exenatid sowie Albiglutid, Dulaglutid und Semaglutid (einmal wöchentliche s. c. Injektion).

Wirken alle GLP-1-Analoga gleich?

Während das grundlegende Wirkprofil (auf Insulin- und Glucagonsekretion, Magenentleerung und Appetitregulation) im Wesentlichen vergleichbar ist, sind zwischen kurz und lang wirksamen GLP-1 RA die klinischen Effekte unterschiedlich gewichtet: Kurz wirksame GLP-1 RA senken wegen eines dauerhaft erhaltenen Effekts auf die Magenentleerung ausgeprägter postprandiale Blutzuckeranstiege nach der Mahlzeit, vor der sie injiziert worden sind, während lang wirksame GLP-1 RA einen ausgeprägteren Effekt auf den Nüchternblutzucker haben. Diese unterschiedlichen Eigenschaften ermöglichen eine individualisierte Therapie des Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, z. B. in Abhängigkeit von einer gleichzeitigen Therapie mit Basalinsulin.

Das GLP-1-Analogon Semaglutid

Mit Semaglutid (Novo Nordisk) wurde ein neues, lang wirkendes GLP-1-Analogon entwickelt. Aktuelle Ergebnisse des Phase-3-Programms (SUSTAIN: Semaglutide Unabated Sustainability in Treatment of Type 2 Diabetes) belegen die ausgeprägten Blutzucker- und Gewichts- senkenden Effekte von Semaglutid bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus bei einem mit anderen langwirksamen GLP-1 RA vergleichbaren Verträglichkeitsprofil. Zudem konnte in der SUSTAIN-6-Studie gezeigt werden, dass Semaglutid bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und besonders hohem kardiovaskulärem Risiko zusätzlich zur Senkung des Blutzuckerspiegels auch die Rate kardiovaskulärer Ereignisse signifikant verringern konnte, allerdings wurde das Risiko für eine Retinopathie bzw. für Komplikationen einer Retinopathie im Vergleich zu Placebo erhöht.

Schwerpunkt des vorliegenden Übersichtsartikels sollen die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften von Semaglutid sein.

Molekülstruktur von Semaglutid

Strukturell ist Semaglutid eng mit Liraglutid verwandt. Es ist dem menschlichen GLP-1-(7 – 37) mit einer Aminosäuresequenz-Homologie von 94 % sehr ähnlich und unterscheidet sich von der Muttersubstanz durch folgende Molekülmodifikationen:

  • Substitution der Aminosäure Alanin in Position 8 durch die synthetische Aminosäure Alpha-Amino-Iso-Buttersäure, die Semaglutid vor dem Abbau durch DPP-4 schützt
  • Acylierung des Peptid-Grundgerüsts mit einer 18-gliedrigen Dicarbonsäure am Lysin in Position 26 über einen synthetischen Spacer. Dadurch bindet sich das Molekül stark an Albumin, was die renale Clearance verringert und die Halbwertszeit verlängert.
  • Substitution der Aminosäure Lysin in Position 34 durch Arginin verhindert die Bindung der C18-Dicarbonsäure an der falschen Stelle.

Wirkungen von Semaglutid

Semaglutid ist ein Inkretinmimetikum, das an GLP-1-Rezeptoren bindet und dosisabhängig insulinotrop wirkt. Im Vergleich zu Liraglutid hat es in vitro eine ähnlich gute Affinität zu GLP-1-Rezeptoren, jedoch auch eine hohe Affinität zu Albumin, was zu einer Reservoirbildung in Form von albumingebundenem Semaglutid führt und so die Verweildauer im Organismus verlängert.


Pharmakokinetik von Semaglutid

Die pharmakokinetischen Untersuchungen mit Semaglutid bei Probanden und bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 zeigen, dass der GLP-1-Rezeptoragonist nach subkutaner Gabe etwa 24 – 36 h bis zum Erreichen der höchsten Konzentration benötigt. Aufgrund seiner hohen Bindung an Plasmaalbumin wird über lange Zeit eine hohe Plasmakonzentration aufrechterhalten. Die Plasmahalbwertszeit liegt zwischen 165 und 200 Stunden. Dies ermöglicht eine einmal wöchentliche Gabe.

Mittlere Plasmakonzentration von Semaglutid im Steady-State bei Patient mit Diabetes mellitus Typ 2, die wiederholt Semaglutid einmal wöchentlich injiziert hatten. Verändert nach.

Semaglutid wird stark metabolisiert und die inaktiven Metaboliten werden renal und über den Faeces eliminiert. Im Urin findet sich dagegen nur wenig unverändertes Semaglutid.

Lesen Sie hier den gesamten Beitrag: Semaglutid – Pharmakodynamische und pharmakokinetische Eigenschaften eines neuen lang wirksamen GLP-1-Rezeptoragonisten

Aus der Zeitschrift Diabetologie und Stoffwechsel 02/2017

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