• Systemtherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms

     

Systemtherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms

Jährlich erkranken in Deutschland etwa 16 000 Menschen neu an einem Nierenzellkarzinom (RCC). Männer erkranken fast doppelt so häufig wie Frauen und das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 60–70 Jahren. Die häufigste histologische Subentität ist mit einem Anteil von ca. 75 % das klarzellige Nierenzellkarzinom.

Die kürzlich erschienene neue WHO-Klassifikation unterscheidet neben dem klarzelligen RCC ca. 15 nicht-klarzellige Nierenzellkarzinome (ncRCC), wobei das papilläre RCC Typ I und II mit 15 % und das chromophobe RCC mit ca. 4 % die häufigsten Subentitäten sind. Das klarzellige RCC geht meistens mit Mutationen des Hippel-von-Lindau-Gens einher, beim papillären RCC Typ I sind c-Met-Mutationen beschrieben und auch die anderen Subtypen zeigen molekulare Charakteristika. Die Unterteilung der RCC wurde insbesondere anhand der Histologie und molekularen Charakteristika neu strukturiert.

Histologische Einteilung der Nierenzellkarzinome 

  • klarzelliges Nierenzellkarzinom
  • multilokuläres zystisches Nierenzellkarzinom
  • papilläres Nierenzellkarzinom
  • hereditäre Leiomyomatosis und assoziiertes Nierenzellkarzinom (HLRCC)
  • chromophobes Nierenzellkarzinom
  • Ductus Bellini Karzinom
  • medulläres Nierenzellkarzinom
  • MiT familiäres Translokationskarzinom
  • Succinat-Dehydrogenase-defizientes Nierenzellkarzinom
  • muzinös tubuläres und Spindelzellkarzinom
  • Nierenzellkarzinom bei erworbener zytischer Nierenerkrankung
  • klarzellig papilläres Nierenzellkarzinom
  • unklassifizierbares Nierenzallkarzinom
  • papilläres Adenom
  • Onkozytom

Bei lokalisiertem RCC besteht ein kurativer Ansatz in einer Resektion des Primarius durch Nierenteilresektionen oder Nephrektomie. Die therapeutischen Optionen und die Prognose von Patienten mit metastasierter Erkrankung (25–30 % bereits bei Erstdiagnose) haben sich in den vergangenen Jahren durch die Zulassung neuer sogenannter „zielgerichteter“ Medikamente verbessert. Bisher wurden sieben neue Substanzen zugelassen, die Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) Sunitinib, Sorafenib, Pazopanib und Axitinib, die mTOR-Inhibitoren Temsirolimus und Everolimus sowie der „vascular endothelial growth factor“ (VEGF) Antikörper Bevacizumab in Kombination mit IFNα. Diese Substanzen führen zu einer Verlängerung des progressionfreien Überlebens und einer medianen Lebenserwartung von über 2–3 Jahren. Bei Vorhandensein von solitären oder wenigen Metastasen (synchron oder metachron) sollte immer die Resektabilität der Metastasen überprüft werden, insbesondere sofern keine neuen Metastasen in einer Verlaufsuntersuchung auftreten.

Eine systemische Therapie ist indiziert

  • bei Irresektabilität oder klinisch nicht indizierter Resektion der Metastasen (z. B. keine R0-Resektion wahrscheinlich, kurzfristig neu aufgetretene Metastasen) und Progredienz sowie
  • bei tumorbedingter Symptomatik, die durch alleinige Lokaltherapie nicht behandelt werden kann.

Erstlinientherapie

In den meisten klinischen Studien zur Therapie des metastasierten RCC wurden ausschließlich oder zumindest weit überwiegend nur klarzellige RCCs als die häufigste Entität eingeschlossen. In der kürzlich publizierten S3-Leitlinie Nierenzellkarzinome sind das diagnostische Vorgehen, Therapien und Nachsorge detailliert Evidenz basiert erarbeitet. Die Prognose im metastasierten Stadium kann anhand von Scores eingeschätzt werden.

Prognostische Scores für metastasierte Nierenzellkarzinome. MSKCC = Memorial Sloan Kettering Cancer Center; IMDC = International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium
MSKCC-Score  IMDC-Score 

  • Karnofsky-Index < 80 %
  • Intervall zwischen Diagnose und Behandlungsbeginn < 1 Jahr
  • korrigiertes Serum-Ca > 10 mg / dl
  • Hb < LLN
  • LDH > 1,5 des Normwertes 

  • Karnofsky-Index < 80 %
  • Intervall zwischen Diagnose und Behandlungsbeginn < 1 Jahr
  • korrigiertes Serum-Ca > 10 mg / dl
  • Neutrophilenzahl > Normwert
  • Thrombozyten > Normwert

In der Erstlinientherapie stehen die Tyrosininhibitoren Sunitinib und Pazopanib zur Verfügung, die in der direkt vergleichenden Phase-III-Studie Comparz eine ähnliche Effektivität hinsichtlich Ansprechen, progressionsfreiem Überleben und Gesamtüberleben zeigten. Dabei zeigte sich eine vergleichbare Wirksamkeit bezüglich des progressionsfreien Überlebens (Pazopanib: 8,4 Monate; Sunitinib: 9,5 Monate) und des Gesamtüberlebens (Pazopanib: 28,4 Monate; Sunitinib: 29,3 Monate; p = 0,275). Das Toxizitätsprofil beider Substanzen ist etwas unterschiedlich und sollte bei der Wahl hinsichtlich bestehender Komorbiditäten beachtet werden.

Die Kombination von Interferon-α (IFNα) und dem VEGF-Inhibitor Bevacizumab sollte nur bei niedrigem oder intermediären Risikoprofil eingesetzt werden. Bei Patienten mit ungünstiger Prognose wurde kein Vorteil gegenüber IFNα alleine gezeigt. Im klinische Alltag wird diese Kombination nur noch selten eigesetzt.

Bei Patienten mit ungünstigem Prognoseprofil gibt es die höchste Evidenz für Temsirolimus als Erstlinientherapie. Bei dieser Patientengruppe führte der mTOR-Inhibitor in einer Phase-III-Studie zu einem signifikanten Überlebensvorteil von 10,3 vs. 7,9 Monate für IFNα (p = 0,0078). Patienten mit hohem Risikoprofil profitieren allerdings auch vom Einsatz eines TKI wie Sunitinib, wenngleich keine randomisierte Daten vorliegen. Studien mit „immune checkpoint“-Inhibitoren wie PD1- oder PDL1-Antiköper und CTLA4-Antikörper werden derzeit in der Erstlinie durchgeführt.


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Aus der Zeitschrift DMW 7/2016

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