Mitochondrien als potenzielle Zielstruktur in der Krebstherapie

Mitochondrien spielen für das Überleben, die metabolische Homöostase, das Wachstum und die Teilung (Proliferation) von Zellen eine entscheidende Rolle.

Eines der bekanntesten Phänomene über den Stoffwechsel von Krebszellen ist der sogenannte „Warburg Effekt“: Bereits 1924 beobachtete der deutsche Biochemiker, Arzt und Physiologe Otto Warburg, dass in Krebszellen, unabhängig von der Verfügbarkeit von Sauerstoff, eine teilweise Verschiebung von der mitochondrialen Energiegewinnung, i. e., der oxidativen Phosphorylierung, hin zur zytosolischen Energiegewinnung, i. e., der Glykolyse auftritt. Warburg vermutete damals, dass dies an einer gestörten mitochondrialen Funktion liegen könnte. Mittlerweile weiß man, dass es sich hierbei allerdings vielmehr um eine metabolische Anpassung handelt, die es den Tumorzellen eventuell erlaubt, sauerstoffarme (hypoxische) Bedingungen, welche während des Tumorwachstums periodisch auftreten, zu überbrücken.

Die Glykolyse stellt eine biochemische Reaktionsfolge im Zytosol dar, über die schnell, wenn auch ineffizient, zelluläre Energie für Biosynthesen in Form von ATP bereitgestellt werden kann und die zudem wichtige Bausteine für das Zellwachstum liefert. Die Mitochondrien spielen in diesem Zusammenhang vermehrt die Rolle eines „Zünders“, da ein Schrittmacherenzym der Glykolyse, die Hexokinase II, an das Mitochondrium bindet, um dort synthetisiertes ATP auf die Glukose zu übertragen, was zu deren schnellem zytosolischen Abbau über die Glykolyse zu Milchsäure führt, die nachfolgend von den Tumorzellen ausgeschieden wird.

Eine weitere Besonderheit von Krebszellen ist deren Widerstandskraft gegenüber Zelltod auslösenden Substanzen. Das Mitochondrium spielt insbesondere beim programmierten Zelltod (Apoptose) eine zentrale Rolle, was im folgenden Kapitel detaillierter dargestellt ist. In Tumorzellen sind insbesondere die dieser exekutiven mitochondrialen Funktion vorgeschalteten Signalwege, aber auch deren Integration auf mitochondrialer Ebene, defekt. Konsequenterweise ist ein Hauptbestreben in der Pharmakologie, Therapeutika gegen Krebs zu entwickeln, die diese Wege umgehen, um Mitochondrien direkt zum Auslösen des Zelltodes zu bewegen.

Diese mitochondrial wirkenden „Anti-Cancer“ Substanzen werden als „Mitocans“ bezeichnet und finden in diesem Artikel besondere Erwähnung.

Die Apoptose als Krebstherapie

Die molekulare und funktionale Vielschichtigkeit humaner Zellen in den unterschiedlichen Geweben bedingt deren Empfindlichkeit gegenüber diversen Stimuli, dem angestammten Forschungsgebiet der Toxikologie. So unterschiedlich die Wirkungen solch zelltoxischer Chemikalien, Giftstoffe oder Bedingungen auch sein können, sie führen zumeist in unterscheidbare, vergleichsweise wenige, charakterisierbare Abläufe des Zelltodes. Eine der wichtigsten Formen hierbei ist der programmierte Zelltod, auch Apoptose genannt, bei dem Mitochondrien eine zentrale Rolle spielen. Man nennt ihn „programmiert“, weil er im Laufe der Individualentwicklung gezielt ausgelöst wird, um beispielsweise Körperstrukturen wie das Darmrohr auszubilden, oder auf funktionale Gehirnzellen oder Zellen des Immunsystems zu selektieren. Dies bedeutet, Zellen besitzen steuerbare und genau regulierte Mechanismen, die sie entweder überleben lassen oder zum Absterben bringen. Dabei löst die Apoptose (im Gegensatz zu einem unkontrollierten Platzen der Zellen = Nekrose) zumeist keine überschießenden Immunreaktionen aus.

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aus der Zeitschrift: DZO 3/2018