• Multiple Sklerose

    Was gibt es Neues – Ergänzung 2014

     

DGN-Leitlinie Diagnostik und Therapie der Multiplen Sklerose

Zusammenfassung

Die Behandlung der schubförmigen Multiplen Sklerose hat durch viele Neuzulassungen im Bereich der Immuntherapeutika deutlich mehr Optionen zur Verfügung. Allerdings gibt es momentan keine Möglichkeit zur Individualisierung der Immuntherapie, ebenso fehlen auch valide Vergleichsstudien zwischen den neuen Präparaten. Im Update der DGN-Leitlinie zur Diagnostik und Therapie der Multiplen Sklerose gehen wir auf diese Spezialsituation detailliert ein.

 

Einführung

Die Multiple Sklerose hat wie keine andere der großen neurologischen Erkrankungen einen Zuwachs an neuen Immuntherapeutika für die Behandlung der schubförmigen MS erfahren. Dies ist für die Patienten erfreulich, und potenziell auch ein Weg für individualisierte Behandlung. Allerdings bringt es momentan viele Herausforderungen mit sich: wir haben keine belastbaren Studien für den direkten Vergleich der neuen Substanzen.

Auch zu Möglichkeiten der zeitlichen Abfolge verschiedener Therapeutika, falls das erste Medikament teilweise oder ganz versagt, kann momentan nur eine Expertenmeinung gegeben werden.
Wir haben dies in der Leitliniengruppe intensiv diskutiert und daraus die nachfolgenden Empfehlungen erarbeitet. Diese werden ergänzt durch die sog. Therapiehandbücher des KKNMS (krankheitsbezogenes Kompetenznetz Multiple Sklerose), die kostenfrei an Kollegen/innen abgegeben werden. Die nächsten Jahre werden uns einen weiteren Wissenszuwachs zum Einsatz der neuen Therapeutika geben, aber auch mindestens 2 weitere neue Substanzen erwarten lassen.

 

  • Durch die Zulassung von 2 oralen Immuntherapeutika und einem monoklonalen Antikörper sind für die Basis- und Eskalationstherapie bzw. als Medikamente der 1., 2. und 3. Wahl bei der MS deutlich mehr Optionen vorhanden. Mit Ausnahme von Alemtuzumab liegen für die neu eingeführten Medikamente keine wissenschaftlich belastbaren direkt vergleichenden („head-to-head“) Daten zur Wirksamkeit im Vergleich mit etablierten Immuntherapeutika vor. Entweder waren die Vergleichsgruppen nicht ausreichend groß für statistische Vergleiche oder das Studiendesign war nicht doppelt geblindet.
  • Im neu gestalteten Stufenschema der MS-Therapie unterscheiden wir nun zwischen milden/moderaten und (hoch)aktiven Verlaufsformen der MS ([Abb. 1]). Dies trägt den regulatorischen Entscheidungen Rechnung, die schon frühzeitig die Einstellung auf oder Umstellung von Basistherapien auf aktive Immuntherapeutika ermöglichen.Praktische Details zur Umsetzung der Indikationen, Anwendungs- und Sicherheitsvorschriften finden sich in den aktualisierten Therapiehandbüchern des KKNMS (www.kompetenznetz-multiplesklerose.de), erstellt in Abstimmung mit der DGN, der MS-Leitliniengruppe und dem ärztlichen Beirat der DMSG. Hier wird für jedes Medikament detailliert auf erforderliche Sicherheitskontrollen, Kontraindikationen und praktisches Vorgehen bei Therapieumstellung eingegangen.
  • Teriflunomid ist ein orales Basistherapeutikum, dessen Vorläufersubstanz Leflunomid bereits lange für die Therapie rheumatischer Erkrankungen eingesetzt wird. Vorteile sind hohe Adhärenz, gute Verträglichkeit sowie das relativ robuste Wissen um das Sicherheitsprofil. Nachteilig sind die lange enterohepatische Rezirkulation, reversible Haarwachstumsstörungen sowie potenzielle Teratogenität.
  • Dimethylfumarat ist ebenfalls ein orales Basistherapeutikum, mit dessen Vorläufer gute Daten zur Langzeitsicherheit bei der Psoriasis vorliegen. Bei Therapiebeginn stellen sich häufig gastrointestinale Unverträglichkeit und Flush-Phänomene ein. Auch bei Langzeitgabe sollten regelmäßige Kontrollen des Differenzialblutbilds erfolgen, um opportunistische Infektionen zu vermeiden.
  • Mit Alemtuzumab wird ein hochaktiver monoklonaler Antikörper für die Therapie der aktiven MS eingeführt. Seine Bedeutung liegt bei Patienten, die nicht ausreichend mit Basistherapeutika stabilisiert bzw. primär hochaktiv sind. Das ursprünglich bei T-Zelllymphomen eingesetzte Alemtuzumab führt zu einer nachhaltigen und über Monate andauernden Elimination von T- und B-Zellanteilen des Immunsystems. Vorteile sind Behandlungszyklen mit 5 bzw. 3 Infusionen im 1. bzw. 2. Jahr und ggf. im 3. Jahr und eine bei vielen Patienten sehr nachhaltige Wirkung auf die MS-Aktivität. Nachteile sind leichte Erhöhung der Infektneigung in den Monaten nach Infusion, die Entwicklung sekundärer, B-zellvermittelter Autoimmunitätsphänomene oder auch -krankheiten (Bildung von Autoantikörpern, ITP [M. Werlhof] sowie Glomerulonephritis). Dies erfordert 48-monatige Labor- und Urinkontrollen im 4-Wochen-Zyklus nach der letzten Verabreichung von Alemtuzumab.
  • Alemtuzumab ist im Vergleich zu hochdosiertem Interferon-beta (Rebif®) getestet worden und in den meisten Endpunkten dieser Substanz signifikant überlegen. Die amerikanische FDA kritisierte als Einschränkung im Studiendesign, dass Patienten ihre Zuordnung zur Therapiegruppe potenziell vorab erfahren konnten, und damit die Einführung eines möglichen Bias während des Studienverlaufs.
  • Bei der Therapie der Neuromyelitis optica (NMO) gewinnt die Gabe von Rituximab einen zunehmenden Stellenwert bei der Basistherapie. Retrospektive Daten zeigen für Rituximab eine gute Wirksamkeit und Verträglichkeit auch über einen längeren Zeitraum. Die Gabe von MS-spezifischen Therapeutika (insbesondere Interferone, Fingolimod, Natalizumab) sollte vermieden werden, da hierunter Verschlechterungen beobachtet wurden.
  • Fingolimod hat im Rahmen einer über 2400 Patienten inkludierenden Phase-3b-Studie die bisher etablierten kardialen Sicherheitsvorkehrungen bei Erstgabe validiert. In 2 Einzelfällen kam es unter Fingolimod infektbedingt zu einem hyperinflammatorischen, sog. hämophagozytischem Syndrom mit Todesfolge. Früherkennung der internistischen Warnzeichen mit Hepatosplenomegalie und Adenopathie soll die Prognose verbessern.
  • Das generelle Sicherheitsprofil von Fingolimod ist mit nunmehr über 100 000 Patientenjahren zunehmend gut verstanden und etabliert. Soweit zurzeit (Stand 3/2014) beurteilbar, führt die Behandlung mit Fingolimod nicht zu wesentlichen Immunkompetenzproblemen oder der Entwicklung von Neoplasien.

Prof. Dr. med. R. Gold

Aus der Zeitschrift: Aktuelle Neurologie 2014

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