• Repetitive Nervenstimulation bei Patienten mit generalisierter Myasthenia gravis

    Repetitive Stimulation (3 Hz) des N. axillaris rechts und Ableitung über dem M. deltoideus rechts bei einem Patienten mit generalisierter Myasthenia gravis.

     

Diagnostik der Myasthenia gravis

Die Myasthenia gravis (MG) ist eine Autoimmunerkrankung der neuromuskulären Synapse, die durch Autoantikörper vermittelt wird. Klinisch tritt eine pathologische Muskelermüdbarkeit vorwiegend der Augenmuskeln, aber auch anderer Muskelgruppen auf. Die MG kann auf die Augenmuskeln begrenzt bleiben (okuläre MG) oder auf weitere Muskelgruppen übergreifen (generalisierte MG).

Neben der klinischen Diagnostik mit Provokation der Muskelermüdbarkeit und einer pharmakologischen Testung sind neurophysiologische und laborchemische Tests die wichtigsten Untersuchungen zur Bestätigung der Verdachtsdiagnose einer Myasthenia gravis. Dabei hat sich durch die Identifizierung neuer Antigene nicht nur die Antikörper-Diagnostik verändert. Vielmehr konnte die MUSK-Antikörper-positive MG auch klinisch als eigene Unterform abgegrenzt werden.

Autoantikörper bei Myasthenia gravis

Die neuromuskuläre Synapse besteht aus 3 Komponenten: der terminalen Nervenendigung, in der Acetylcholin gebildet, in Vesikeln gelagert und dann freigesetzt wird, dem synaptischen Spalt und der postsynaptischen (Muskel-)Membran, die den Acetylcholinrezeptor und seine Hilfsproteine sowie die Cholinesterase enthält. Bei der Myasthenia gravis können gegen verschiedene Strukturen der neuromuskulären Synapse Autoantikörper auftreten. Manche diese Autoantikörper determinieren einen eigenen klinischen Subtyp, andere weisen auf Begleiterkrankungen wie Thymome hin.


1.  Acetylcholinrezeptor-Antikörper (anti-AChR-Ak)

Der Antikörper gegen den Acetylcholinrezeptor war der erste pathogene Autoantikörper bei MG-Patienten, der identifiziert wurde. Er ist in etwa 85 % der MG-Patienten nachweisbar und tritt praktisch nicht bei Gesunden und nur sehr selten bei Patienten mit anderen Autoimmunerkrankungen auf. Seine pathogenetischen Effekte wurden bereits früh identifiziert: AChR-Ak gehören den komplementbindenden Subklassen IgG1 und IgG3 an und vermitteln somit eine komplementabhängige Schädigung der postsynaptischen Muskelmembran. Daneben verlinkt der Antikörper AChR miteinander und führt so zu einer Internalisierung der Rezeptoren und einer Verarmung der postsynaptischen Membran an AChR. Teilweise können die Antikörper auch direkt den AChR blockieren.

2. Antikörper gegen muskelspezifische Kinase (anti-MUSK-Ak)

In 2000 gelang erstmals der Nachweis, dass etwa 50 % der Patienten mit einer sog. seronegativen MG (kein Nachweis von AChR-Ak trotz klinischer MG) Autoantikörper gegen ein muskuläres Oberflächenprotein haben, das nicht identisch ist mit dem AChR. Das Antigen wurde dann als MUSK identifiziert, ein Transmembranprotein, das unmittelbar dem AChR assoziiert ist. Die Bindung von Antikörpern an MUSK führt zu einem verminderten „Clustering“ von AChR und somit zu einer verminderten Anzahl von AChR an der neuromuskulären Synapse. Interessanterweise gehören anti-MUSK-Ak zur IgG4-Subklasse und können somit kein Komplement aktivieren. Klinisch haben anti-MUSK-Ak-positive MG-Patienten häufiger eine Beteiligung fazialer, bulbärer und axialer Muskeln, häufig auch Muskelatrophien. Patienten mit anti-MUSK-Ak haben häufiger respiratorische Krisen als Patienten mit anti-AChR-Ak. Die Thymushistologie ist in der Regel normal, Thymome werden bei anti-MUSK-positiven Patienten praktisch nie beobachtet. Die Häufigkeit von anti-MUSK bei der Myasthenie scheint etwa bei 3 – 4 % aller Fälle bzw. 25 – 30 % der AChR-AK negativen MG zu liegen.


3. Antikörper gegen Lipoprotein-Rezeptor-assoziiertes Protein 4 (anti-LRP4)

2011 und 2012 wurden von zwei unabhängigen Arbeitsgruppen erstmals Antikörper gegen das Protein LRP4 bei seronegativer MG beschrieben. Nach diesen Studien haben etwa 15 – 20 % der seronegativen MG-Patienten, aber auch 7,5 % der AChR-Ak-positiven MG und 15 % der MUSK-Ak-positiven MG anti-LRP4-Antikörper. In Deutschland scheinen isoliert anti-LRP4-Antikörper-positive Patienten sehr selten vorzukommen, ihr Anteil an allen MG-Fällen wird derzeit auf < 1 % geschätzt. Ein Passivtransfer des Antikörpers in Mäuse führt zu einer myasthenen Symptomatik. Ob ausschließlich LRP4-Ak-positive Patienten weniger stark von der Myasthenie betroffen sind, wird anhand der wenigen Fallbeschreibungen kontrovers diskutiert. Patienten mit anti-LRP4 und einem weiteren Antikörper waren jedoch schwerer betroffen.


4. Titin-Antikörper

Bei Patienten unter 50 Jahren weisen Titin-Antikörper auf das Vorliegen eines Thymoms hin. Allerdings besteht hier keine vollständige Trennschärfe, sodass auch bei negativem Titin-Antikörperbefund ein Thymom bei Patienten unter 50 Jahren vorliegen kann. Somit gehört die Thymomdiagnostik mittels Thorax-CT oder -MRT obligat zum Standard bei der Erstabklärung einer Myasthenia gravis. Bei Patienten > 50 Jahren treten diese Antikörper häufiger auch ohne begleitendes Thymom auf, wobei die Häufigkeit von Titin-Antikörpern bei der late-onset MG mit zunehmendem Lebensalter ansteigt.


5. Antikörper gegen Agrin und sonstige Proteine

Agrin-Antikörper sind bei einigen Patienten mit Myasthenia gravis nachgewiesen worden, diese hatten meist auch Antikörper gegen AChR, MUSK oder LRP4. Die Bedeutung dieser Antikörper ist derzeit unklar. Daneben wurden Antikörper gegen das intrazelluläre Protein Cortactin nachgewiesen, auch deren Relevanz ist bisher nicht geklärt.

Nachweisverfahren für Myasthenie-assoziierte Antikörper Das Standardverfahren zum Nachweis von Acetylcholinrezeptor-Antikörper ist der Radioimmunassay (RIA). Bei passender Klinik bestätigt ein positiver Test die Diagnose, allerdings sind etwa 50 % aller rein okulären MG und 15 – 20 % der generalisierten MG negativ für AChR-Antikörper. Ein sog. zellbasierter Assay, bei dem Zellen mit dem Acetylcholinrezeptor transfiziert werden, ist offensichtlich sensitiver bei gleicher Spezifität, der Test ist jedoch derzeit (Stand 09/2017) noch nicht kommerziell erhältlich. Durch Einführung dieses Tests werden möglicherweise bei bis zu 50 % der bisher seronegativen MG-Patienten Antikörper gegen den Acetylcholinrezeptor nachweisbar. Standardtests für anti-MUSK sind Radioimmunassay oder ELISA, auch hier können durch zellbasierte Tests höhere Sensitivitäten erreicht werden, diese Tests sind derzeit nur im Rahmen wissenschaftlicher Fragestellungen etabliert. Titin-Antikörper sind mithilfe eines kommerziell erhältlichen ELISA nachweisbar.

 

Lesen Sie hier den gesamten Beitrag: Diagnostik der Myasthenia gravis

Aus der Zeitschrift: Aktuelle Neurologie 04/2018

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