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Huntington Krankheit: Genvarianten verzögern oder beschleunigen die Manifestation

Genvarianten, die den Ausbruch der Huntington Krankheit verzögern oder beschleunigen, hat ein internationales Forscherteam, dem auch Wissenschaftler aus Ulm angehören, identifiziert. Dazu haben die Forscher unter anderem eine genomweite Assoziationsstudie mit DNA-Proben von mehr als 4000 Patienten durchgeführt.

Ursache der Huntington Krankheit ist eine Zunahme der CAG-Wiederholungen im so genannten Huntington-Gen. Das Ausmaß dieser Verlängerung beeinflusst wesentlich den Krankheitsbeginn. Allerdings bricht die Huntington Krankheit bei einigen Patienten deutlich früher oder später aus, als es die CAG-Wiederholungen erwarten lassen. Anhand von DNA-Proben und klinischen Daten von Huntington-Patienten hat die internationale Forschergruppe „Genetic Modifier in HD Consortium“ (GeM-HD) unter Beteiligung der Ulmer Neurologen Professor Michael Orth und Professor Bernhard Landwehrmeyer nach weiteren Erbgut-Varianten gesucht, die den Krankheitsbeginn unabhängig von der Huntington-Genmutation beeinflussen.

Denn erste Symptome der neurodegenerativen Huntington Krankheit treten zumeist zwischen dem 30. und 50. Lebensjahr auf: Die Betroffenen zeigen unkontrollierte Bewegungen, Verhaltensauffälligkeiten und entwickeln eine Demenz. Mit einer Wahrscheinlichkeit von etwa 50 Prozent geben sie die Krankheit an ihre Kinder weiter. Die Erkrankung ist bislang unheilbar, weshalb Forscher nach Ansatzpunkten für neue Medikamente fahnden, die den Krankheitsausbruch verhindern oder wenigstens verzögern können. Dies geschieht vor allem in Zellkulturen und im Tiermodell, sodass die Ergebnisse nicht direkt auf den Menschen zu übertragen sind.

Die internationale Forschergruppe hat deshalb untersucht, welche natürlich vorkommenden Gen-Variationen neben dem Huntingtin-Gen den Krankheitsausbruch beeinflussen. Dazu haben die Wissenschaftler eine genomweite Assoziationsstudie (GWA) mit DNA-Proben von mehr als 4000 Patienten durchgeführt und 2,5 Millionen Varianten einzelner Nukleotide analysiert. In einem zweiten Schritt wurden Beziehungen zwischen dem Alter bei Krankheitsausbruch und dem Genotyp hergestellt. So konnten Genorte mit Varianten identifiziert werden, die offenbar den Krankheitsverlauf vor Ausbruch eindeutiger Symptome beeinflussen. Die erste Variante auf dem Chromosom 15 beschleunigt den Ausbruch um zirka sechs Jahre und die zweite verzögert erste Symptome um im Mittel 1,4 Jahre. „Möglicherweise beziehen sich beide Varianten auf ein einziges modifizierendes Gen, beeinflussen es aber in unterschiedliche Richtungen“, erklärt Michael Orth.

Wichtige Gene nahe der Chromosom 15-Region bestimmen die Erbgutreparatur und Signalvorgänge in Zellen. Zudem scheinen auch Gene nahe Chromosom 8 eine Rolle bei der Huntington Krankheit zu spielen. Die Studie gibt damit Hinweise auf biologische Prozesse, die den Verlauf der Erkrankung beeinflussen.

Künftig wollen die Forscher analysieren, wie diese Einflussnahme funktioniert, um ihre Erkenntnisse – wenn möglich – für die Medikamentenentwicklung zu nutzen. Entsprechende Arzneimittel könnten den Beginn der Huntington Krankheit sogar noch weiter verzögern als die natürliche genetische Variante. „Unsere Studie ist die erste dieser Art, die mithilfe einer genomweiten Genotypisierung krankheitsmodifizierende genetische Varianten bei einer Erbkrankheit mit bekannter Genmutation gefunden hat“, resümiert Michael Orth.

Thieme Redaktion

 

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