• Mikrozirkulationsstörungen mit Demenz

    Die vaskulären Veränderungen des alternden Gehirns sind die häufigste Ursache neuropsychiatrischer Erkrankungen und nach den neurodegenerativen Erkrankungen der zweithäufigste Grund einer Demenz.

     

Mikrozirkulationsstörungen mit Demenz

Erkrankungen der kleinen Gefäße betreffen häufig die Endstrecken der perforierenden Äste der zentralen grauen Substanz und der Marklagerarterien. Sie rufen daher häufig subkortikale Läsionen hervor und können zu dem etwas unscharf definierten klinischen Bild der subkortikalen Demenz führen.

Zwei anatomisch-neuropathologische Befundkonstellationen sind abgrenzbar:

 

Multiple lakunäre Infarkte

Lakunäre Infarkte betreffen häufig die Basalganglien und die Brücke. Einzelne Lakunen können ohne klinische Syndrome einhergehen; häufig führen erst multiple Lakunen („Status lacunaris“) zur Demenz. Seltener ist die weiße Substanz betroffen; vor allem entsprechende Läsionen im frontalen Marklager werden in Assoziation mit demenziellen Syndromen beobachtet (Ma u. Olsson 1993).

 

Leukoenzephalopathie

Die Bedeutung der Leukoenzephalopathien für die Entwicklung eines demenziellen Syndroms hat in den letzten Jahren erhöhte Beachtung gefunden (Vital u. Julien 1997). Periventrikulär lokalisierte Veränderungen der weißen Substanz werden bei Patienten mit Demenz relativ konstant nachgewiesen und zeigen eine erstaunliche Korrelation mit dem klinischen Bild, die in einigen Studien besser war als für etablierte Marker degenerativer Erkrankungen (de la Monte 1989). Mit modernen bildgebenden Methoden ist die Diagnostik der Veränderungen der weißen Substanz einer nicht invasiven Routineuntersuchung zugänglich geworden. Für die neuroradiologisch nachweisbaren Veränderungen des Marklagers wurde der Begriff der Leukoaraiose eingeführt (Hachinski et al. 1987). Dabei handelt es sich um eine deskriptive Diagnose, die die Rarefizierung der weißen Substanz beschreibt und keine Festlegung auf ein spezifisches neuropathologisches Korrelat beinhaltet.

 

Binswanger-Krankheit

Die Mustererkrankung zum Verständnis der pathogenetischen Mechanismen ist die klinisch als subkortikale Demenz auftretende Binswanger-Krankheit, die in den letzten Jahren eine erstaunliche Renaissance erfahren hat.

Neuropathologisch handelt es sich um eine subkortikale arteriosklerotische Enzephalopathie. Im Vordergrund steht eine ausgeprägte, je nach Verlauf multifokale bis konfluente homogene Demyelinisierung, die betont periventrikulär das Centrum semivale betrifft. Ausgespart bleiben regelmäßig die Assoziationsfasern (U-Faser) sowie die Sehbahn, der Balken und die Capsula interna. Die Demyelinisierung kann als morphologisches Korrelat einer chronischen hypoxischen Schädigung des Marklagers aufgrund eines Regulationsversagens der relativ starren hyalinotischen Gefäßwände insbesondere der langen Marklageräste der penetrierenden Arterien angesehen werden. Mikroskopisch imponiert der Verlust des Myelins bei teilweisem Erhalt der Axone. Die Schwere der Läsionen kann von einer Rarefizierung der Oligodendroglia bis hin zu Nekrosen reichen. Je nach Alter der Läsionen findet sich eine unterschiedlich ausgeprägte reaktive Astrogliose. Der neuropathologische Befund der kleinen Arterien und Arteriolen des Marklagers und der Stammganglien entspricht dem Bild einer hypertensiven Angiopathie mit Gefäßwandhyalinose und periventrikulären Kriblüren. Zusätzliche finden sich nicht selten Lakunen im Bereich der Stammganglien, der Brücke und des Marklagers (Status lacunaris et cribrosus), während kortikale Veränderungen meist nicht nachweisbar sind.

 

Zerebrale autosomal-dominante Arteriopathie mit subkortikalen Infarkten und Leukoenzephalopathie

Die klinische Konstellation von Infarkten, Blutungen und demenzieller Entwicklung ist typisch für die CADASIL (zerebrale autosomal-dominante Arteriopathie mit subkortikalen Infarkten und Leukoenzephalopathie). Die Erkrankung betrifft überwiegend jüngere Patienten. Die Gefäßveränderungen und die daraus resultierende Neuropathologie sind denjenigen der Binswanger-Erkrankung sehr ähnlich (Ruchoux u. Maurage 1997). Da der genetische Defekt vor einigen Jahren identifiziert werden konnte, könnten sich daraus weitergehende Erkenntnisse zur kausalen Pathogenese der Mikrozirkulationsstörungen ergeben. Verantwortlich für die Erkrankungen sind Mutationen im humanen NOTCH3-Gen.

Histologisch finden sich in der Media und Adventitia kleiner Arterien und Arteriolen granuläre, PAS-positive Einlagerungen, die sich elektronenmikroskopisch als Verdichtungen an den Basalmembranen der kleinen Arteriolen darstellen lassen. Sie gelten als sicherer Nachweis der Veränderung, die auch in extraneuralem Gewebe vorkommt. Die Gefäßwandveränderungen ähneln den hyalinen Veränderungen der hypertensiven Angiopathie und der Binswanger-Erkrankung, und es wird angenommen, dass sie sowohl für die erhöhte Fragilität als auch für ein Versagen der Autoregulation verantwortlich sind.

 

Zerebrale Amyloidangiopathie

Die kongophile zerebrale Amyloidangiopathie ist durch Amyloidablagerungen in der Media und Adventitia der zerebralen Arterien und Arteriolen gekennzeichnet und kann daher ebenfalls als Störung der Mikrozirkulation betrachtet werden (Greenberg 1999). Mikroskopisch stellen sich die kongophilen Ablagerungen im polarisierten Licht doppelbrechend dar. Die kongophile zerebrale Amyloidangiopathie tritt nicht im Rahmen generalisierter Amyloidosen auf, sondern ist häufig mit der Alzheimer-Krankheit vergesellschaftet. Für diese Assoziation spricht auch der Nachweis von Amyloid-β in den betroffenen Gefäßwänden, das sich immunhistochemisch identisch mit dem Amyloid-β-Peptid der Alzheimer-Erkrankung verhält. Die Bedeutung der kongophilen zerebralen Amyloidangiopathie als eigenständige Ursache für die Entwicklung einer Demenz ist umstritten; sie stellt aber zweifellos ein erhebliches Risiko für eine intrazerebrale Massenblutung dar.

 

Globale Ischämie

Eine globale Ischämie kann ebenfalls zu einer Demenz führen. Allerdings ist für diese Situation das Auftreten sog. Grenzzoneninfarkte eher relenvant.

 

Alzheimer- versus vaskuläre Demenzen

Die Bedeutung neurodegenerativer und vaskulärer Ursachen für die Entwicklung einer Demenz wird kontrovers diskutiert. Ist eine strenge Trennung bei jüngeren Patienten noch relativ gut möglich, so treten mit zunehmendem Alter häufig Überlagerungen auf; d.h., es findet sich bei dementen Patienten sowohl eine Alzheimer- als auch eine vaskuläre Pathologie (Kalaria u. Ballard 1999). Darauf haben jüngste bevölkerungsbasierte epidemiologische Studien bei Personen über 75 Jahre hingewiesen (Neuropathology Group of the MRC CFAS 2001). Kontrovers wird auch der Beitrag vaskulärer Veränderungen zur Ausbildung und/oder Verstärkung der Klinik bei der Alzheimer-Krankheit diskutiert. Sowohl die Komorbidität als auch der hohe prädiktive Wert des Nachweises einer zerebralen Amyloidangiopathie liefern Hinweise auf einen möglichen, klinisch relevanten Zusammenhang. Daraus wurden zuletzt Modelle entwickelt, die eine bedeutende Rolle des oxidativen Stresses aufgrund von gefäßbedingten Veränderungen für die Pathogenese der Alzheimer-Krankheit postulierten. Aus praktischen Erwägungen sollte bei Komorbidität der Wert der vaskulären Faktoren nicht überbewertet werden. Sie scheinen sehr viel unspezifischer verteilt zu sein; d.h., der Anteil bei dementen und nicht dementen Personen variiert geringer als die für die Alzheimer-Erkrankung typischen morphologischen Veränderungen (McKhann et al. 2011).

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