• Molekulare Chaperone – Fortschritte bei neurodegenerativen Erkrankungen?

     

Molekulare Chaperone – Fortschritte bei neurodegenerativen Erkrankungen?

Einen natürlichen Mechanismus, der die Anhäufung pathogener amyloider Fibrillen unterdrücken und die Strukturen sogar auflösen kann, haben Berliner Forscher entdeckt. Die jetzt identifizierten molekularen Chaperone können eventuell neue Therapieansätze bis hin zur Chorea-Huntington ermöglichen, hoffen die Wissenschaftler.

Bislang gibt es keine Therapie, die den schleichenden Zerfall der Gehirnzellen bei der Chorea-Huntington aufhalten kann. Aktuelle Forschungsbefunde nähren nun die Hoffnung, dass sich das ändern könnte. Denn Wissenschaftler vom Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) haben zusammen mit Kollegen des Max Delbrück Centrums für Molekulare Medizin (MDC) und der Berliner Charité einen natürlichen Mechanismus entdeckt, der die Anhäufung pathogener amyloider Fibrillen unterdrückt und bereits ausgebildete Fibrillen sogar wieder auflösen kann.
Die Forscher hoffen vor allem auf Fortschritte bei der Behandlung der Chorea-Huntington, früher auch Veitstanz genannt, die wie auch Alzheimer und Parkinson eine unheilbare neurodegenerative Erkrankung darstellt, allerdings dominant als Mutation im Huntington (Htt)-Gen vererbt wird. Die Mutation führt zu einer Verlängerung des polyglutamin-kodierenden Triplets CAG. Je länger dieser Polyglutamin (polyQ)- Bereich ist, desto anfälliger ist das Huntingtin-Protein für eine falsche Faltung und Aggregation von pathogenen amyloiden Fibrillen. Betroffene Zellen und Gehirnareale zeichnen sich durch eine Anhäufung der Fibrillen aus, was eine Vielzahl von physiologischen Funktionen beeinträchtigen kann und letztlich zur Degeneration und zum Zelltod führt.
Bisher nicht therapierbar, konzentrieren sich neuere Forschungsansätze darauf, die amyloide Fibrillisierung des mutierten Htt-Proteins zu reduzieren. Eine komplette Unterdrückung des pathogenen Vorgangs konnte bisher jedoch nicht gezeigt werden. Auch war unklar, ob die einmal gebildeten Fibrillen wieder aufgelöst werden können.

Beides scheint den aktuellen Befunden zufolge möglich zu sein. Denn ein Komplex aus drei molekularen Chaperonen, Proteine, die anderen Proteinen beim Heranreifen helfen, können offenbar den genetischen Fehler als natürlichen Mechanismus unterbinden und teilweise korrigieren. „Wir konnten zeigen, dass der trimere Chaperonkomplex aus Hsc70, DNAJB1 und Apg2 die Fibrillisierung von Htt komplett unterdrücken kann“, berichtet Projetleiterin Dr. Janine Kirstein vom FMP in Berlin-Buch. „Der gleiche Chaperonkomplex kann auch Htt-Fibrillen desaggregieren, also wieder auflösen, und eröffnet damit ein völlig neues Therapiepotenzial.“

Die wegweisende Arbeit, die jüngst im Fachmagazin EMBO Journal erschienen ist, basiert auf einer Kooperation zwischen FMP, MDC und Charité. Ein neuartiger fluoreszenz-basierter Htt-Fibrillisierungsassay aus dem Labor von Erich Wanker (MDC) ermöglichte, den Einfluss von einzelnen Chaperonen und Chaperonkomplexen auf die Htt-Aggregation zu testen und schließlich die kleinen Helfer dingfest zu machen. Die Bedeutung der identifizierten Chaperone konnte zudem in induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs) von Chorea-Huntington Patienten nachgewiesen werden. Die Untersuchungen haben außerdem gezeigt, dass bereits eine Überexpression des Chaperons DNAJB1 zu einer starken Reduktion der Htt-Aggregation in der Zellkultur führt.

„Diese Daten verdeutlichen auch das Potenzial der Chaperone als pharmakologisches Target“, sagt Janine Kirstein, die nun als nächsten Schritt die Suche nach einem konkreten Therapieansatz plant. „Wir wollen in Zusammenarbeit mit der Screening-Unit des FMP nach Wirkstoffen zu suchen, die spezifisch die drei von uns identifizierten Chaperone induzieren und ihre Kooperation verstärken“, sagt die Grundlagenforscherin.

Weil es gut möglich ist, dass die Chaperone nicht nur bei Chorea Huntington, sondern auch bei anderen neurodegenerativen Krankheiten eine Rolle spielen, wollen die Forscher ihre Untersuchungen außerdem auch auf andere amyloide Proteine wie Abeta und tau bei Alzheimer oder TDP-43 bei der ALS ausweiten. „Die Spur, die wir in diesem Projekt legen konnten, müssen wir jetzt unbedingt weiterverfolgen“, so Biologin Janine Kirstein.

Quellen:

Scior A et al., “Complete suppression of Htt fibrilization and disaggregation of Htt fibrils by a trimeric chaperone complex” im Druck in EMBO Journal, (DOI) - 10.15252/embj.201797212

Pressemitteilung des Leibniz-Forschungsinstituts für Molekulare Pharmakologie (FMP), 11. Dezember 2017

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