• α-Synuclein

     

Parkinson: Erstmals α-Synuclein in Zellen sichtbar gemacht

Das Protein α-Synuclein spielt bei Parkinson und anderen neurodegenerativen Erkrankungen eine wichtige Rolle. Forschern am Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie in Berlin ist es erstmals gelungen, das Protein mit Hilfe von hochauflösenden spektroskopischen Verfahren in gesunden Zellen sichtbar zu machen.

Obwohl viel über die Struktur des Proteins α-Synuclein innerhalb der parkinsontypischen Amyloid-Ablagerungen bekannt ist, wusste man bislang nichts über den ursprünglichen Zustand in der gesunden Zelle. Überraschenderweise fanden die Berliner Wissenschaftler einen strukturlosen Zustand vor. Damit ist nunmehr klar, dass sich die Struktur des Proteins im Krankheitsverlauf dramatisch verändert.

Als erstes Forscherteam weltweit konnten die Wissenschaftler α-Synuclein in neuronale und nicht-neuronale Zellen überführen und sichtbar machen. Möglich machte das eine Kombination der Kernspinresonanz-Spektroskopie (NMR) und der
Elektronenspinresonanz-Spektroskopie (EPR), zwei Verfahren, die es mit atomarer Auflösung erlauben, die strukturellen Begebenheiten eines Proteins zu charakterisieren. „Wir fanden jenen strukturlosen Zustand vor, den das Protein auch in aufgereinigtem Zustand hat“, erläutert Dr. Philipp Selenko, Leiter der Forschungsgruppe In-cell NMR Spectroscopy. „Das ist überraschend, weil man sich bisher nicht vorstellen konnte, wie ein strukturloser Zustand in einem zellulären Milieu überleben kann.“

Anscheinend können Zellen aber sehr wohl mit unstrukturierten Proteinen umgehen. Denn die Aufnahmen zeigen, wie das Protein in der gesunden Zelle die so genannte NAC-Region vor dem Angriff fremder Moleküle schützt. Diese zentrale Region ist maßgeblich an der Ausbildung der hochstrukturellen Amyloid-Aggregate beteiligt.

Warum die schützenden Eigenschaften des Proteins bei neurodegenerativen Krankheiten verlorengehen, ist eine der Kernfragen, mit denen sich die Forschung künftig beschäftigen will. „Im kranken Zustand muss sich dieses Protein strukturell so verändern, dass die NAC-Region für andere Moleküle zugänglich wird, so dass sich diese Regionen aneinander anlagern können und dadurch die Amyloid-Strukturen ausbilden“, vermutet Biophysiker Selenko.

Konkret wollen die Forscher nunmehr künstlich gealterte Zellen generieren und mit denselben spektroskopischen Verfahren das Amyloid-Protein einschleusen und beobachten. „Wir hoffen dem Protein quasi zuschauen zu können, wie der Schutz der NAC-Region allmählich verlorengeht und wie es beginnt, amyloid-ähnliche Strukturen zu bilden“, sagt Forschungsgruppenleiter Selenko.

Erste Befunde gibt es bereits. Denn die Forscher haben dem Protein α-Synuclein an mehreren Stellen Schäden zugefügt, so wie sie für gealterte Zelle charakteristisch sind. Anschließend wurde das Protein in eine junge, gesunde Zelle eingebracht. Dort beobachteten die Forscher, wie die Zelle die Defekte in einigen Regionen verblüffend perfekt reparieren konnte, in anderen jedoch nicht. Die Region, die nicht repariert werden konnte, war jene, die für die Funktion des Proteins entscheidend ist. In der nun anstehenden Studie wollen die Forscher untersuchen, welche Defekte die Reparationsmechanismen zum Kippen bringen und den neurodegenerativen Prozessen den Boden bereiten. Philipp Selenko zufolge liegt hierin der Schlüssel, um die Krankheitsursache zu verstehen und Wirkstoffe entwickeln zu können, die direkt in die Pathogenese eingreifen. „Mit der Entdeckung des Ausgangszustands des Proteins haben wir hierfür den entscheidenden ersten Schritt getan“, so Selenko.

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