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Gentherapie in der Pädiatrie – bereits Realität oder noch immer Fiktion?

Die großen medizinischen Fortschritte der letzten beiden Jahrhunderte haben dazu geführt, dass mittlerweile eine Vielzahl von Erkrankungen – darunter vor allem Infektionskrankheiten – behandelbar oder sogar heilbar sind. Für die große Gruppe der erblichen (genetischen oder genomischen) Erkrankungen gibt es jedoch kaum wirksame Behandlungen. Die Ursachen solcher Erkrankungen liegen in vererbten oder spontan aufgetretenen Veränderungen in einem Gen (monogene Erkrankungen, z. B. zystische Fibrose) oder im Zugewinn oder Verlust ganzer Chromosomen oder Chromosomenabschnitte (genomische Erkrankungen, z. B. Trisomie 21).

Mit der Einführung von neuen Technologien (z. B. der Microarray-Analyse und der Hochdurchsatzsequenzierung) hat sich die Diagnostizierbarkeit von seltenen (und auch häufigeren) genetischen und genomischen Erkrankungen verbessert. Daher hat die Bedeutung der Genetik in den letzten Jahren stark zugenommen. Im sog. OMIM-Katalog (Online Mendelian Inheritance in Men; einer umfassenden Datenbank, die vom „National Center for Biotechnology Information“ verwaltet wird) sind aktuell über 4000 genetische und genomische Krankheiten aufgelistet.

Die bessere Diagnostizierbarkeit dieser Erkrankungen und das vertiefte Wissen um deren Pathogenese bringen auch den Ruf nach verbesserten therapeutischen Möglichkeiten mit sich: Trotz Wissen um die molekularen Grundlagen lässt sich nämlich nur ein kleiner Teil der genetischen Erkrankungen mit pharmakologischen, diätetischen oder besonderen Verhaltensmaßnahmen günstig beeinflussen.

MERKE
Ziel der Gentherapie ist es, bei möglichst vielen Entitäten aus der Gruppe der erblichen Erkrankungen eine Symptomlinderung oder gar Heilung zu erreichen. 

Ein vielversprechender Ansatz dazu ist die Genersatztherapie oder Genkorrektur. Dabei soll das mangelhafte Funktionieren oder Fehlen einer Erbanlage durch Einfügen einer intakten Genkopie ins Genom des Patienten korrigiert werden. Gewisse Krankheiten werden aber nicht durch eine mangelhafte Genkopie, sondern den störenden Effekt einer veränderten Genkopie verursacht (sog. dominant-negative Mutationen). Bei dieser Mutationsgruppe wird eine Genkorrektur mithilfe von spezifischen Nukleasen und Reparaturvorlagen (z. B. CRISPR/Cas9) angestrebt. Diese Technologie birgt auch großes Potenzial bei den (genetisch und nicht genetisch bedingten) Krebserkrankungen. Neben der Gentherapie im engeren Sinne wurden für verschiedene monogene Erkrankungen auch sog. „modulierende“ Substanzen entwickelt, die die fehlerhaften Genkopien nicht ersetzen oder ausschalten, sondern das Prozessieren der Genprodukte beeinflussen. Diese Genmodulatoren sind jedoch oft nur bei ganz spezifischen Mutationen wirksam (Präzisionsmedizin).

MERKE 
Monogene Erkrankungen können sowohl durch den Funktionsverlust (sog. Haploinsuffizienz) als auch durch den gesteigerten „störenden“ Effekt einer Genveränderung (sog. dominant-negativer Effekt) verursacht werden.

Die 1. Gentherapie wurde 1990 in den USA an einem 4-jährigen Mädchen durchgeführt, das an einer Immunschwäche litt, verursacht durch einen Defekt des Enzyms Adenosin-Deaminase (ADA). Mithilfe dieser Behandlung konnte die Stoffwechselerkrankung zwar therapiert werden, allerdings erkrankte die kleine Patientin einige Zeit später im Zusammenhang mit der Gentherapie an einer Leukämie. Die potenziell sehr gefährlichen Nebenwirkungen von Gentherapien zeigten sich auch in den folgenden Jahren bei anderen Krankheitsbildern.

Begriffsklärungen und Technologien

Somatische Gentherapie und Therapie der Keimbahn

Grundsätzlich muss zwischen der somatischen Gentherapie und derjenigen der Keimbahn unterschieden werden. Bei letzterer werden die genetischen Modifikationen sehr früh in der Embryonalentwicklung vorgenommen und betreffen u. U. auch die Keimzellen. Diese Veränderungen können somit an potenzielle Nachkommen weitervererbt werden. Genetische Eingriffe in die Keimbahn sind in den meisten Ländern verboten, in einigen Ländern gibt es diesbezüglich aber auch keine klaren Gesetze, z. B. in Russland und Singapur [3]. Die 2018 verbreitete Nachricht, dass in China die ersten genmanipulierten Zwillinge („Designer-Babys“) zur Welt kamen, hat große Empörung und den Ruf nach Sanktionen ausgelöst: Mithilfe der Genschere CRISPR/Cas9 soll in künstlich befruchteten Embryonen das CCR5-Gen deaktiviert worden sein – und die Zwillinge somit resistent gegen das humane Immundefizienz-Virus (HIV) sein.

 MERKE
Die genetische Modifikation der Keimbahn ist in den meisten europäischen Ländern verboten.

Im Folgenden beschränken wir uns auf die somatische Gentherapie, die das Ziel hat, die Symptome der Patienten zu lindern oder zu heilen – jedoch nicht verhindern kann, dass diese die Erkrankung u. U. an ihre Nachkommen weitergeben werden.

 Lesen Sie hier den gesamten Beitrag: Gentherapie in der Pädiatrie
Aus der Zeitschrift: Pädiatrie up2date 02/2019

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