• Schlaganfall und Psyche

    Psychische und soziale Faktoren können einen Risikofaktor für das Auftreten von Schlaganfällen darstellen. Umgekehrt kann der Schlaganfall zu tiefgreifenden psychischen Folgen führen.

     

Schlaganfall und Psyche

Zusammenfassung

Schlaganfall und Psyche haben eine komplexe und bidirektionale Beziehung. So ist es einerseits gut bekannt, dass psychische und soziale Faktoren, „Stress“ oder auch eine Depression einen unabhängigen Risikofaktor für das Auftreten von Schlaganfällen darstellen. Umgekehrt ist es aber auch so, dass der Schlaganfall selbst zu tiefgreifenden psychischen Folgen führen kann. Insbesondere die Post-Schlaganfall-Depression spielt hier eine wichtige Rolle. Sie tritt in mindestens 1/3 aller Schlaganfall-Patienten auf und ist mit einem schlechten „Outcome“ sowie einer erhöhten Sterblichkeit assoziiert. Klinische wie experimentelle Untersuchungen aus den letzten Jahren haben zum Verständnis der vielfältigen Beziehungen zwischen Schlaganfall und Psyche beigetragen. Insbesondere die vielversprechenden Ergebnisse der FLAME-Studie, welche eine verbesserte neurologische Erholung bei der frühen Gabe von Antidepressiva bei Schlaganfall-Patienten zeigte, eröffnet nun die klinische Frage, ob Schlaganfall-Patienten generell bereits zu einem frühen Zeitpunkt mit Antidepressiva behandelt werden sollten.

 

Stress als Risikofaktor für Schlaganfall und Herzinfarkt

Es ist durch eine Reihe von Untersuchungen gut belegt, dass akuter wie chronischer Stress einen Risikofaktor für vaskuläre Ereignisse darstellen kann. Besonders eindrucksvoll ist die Beobachtung von Wilbert-Lampen und Mitarbeitern, welche die Häufigkeit von Myokardinfarkten im Raum München in den Jahren 2003, 2005 und 2006 beobachteten. Hier zeigte sich im Jahr der Weltmeisterschaft 2006 jeweils genau an den Spieltagen der Deutschen Nationalmannschaft eine deutliche Erhöhung der Herzinfarktrate, wobei die meisten Infarktereignisse an den Spieltagen mit den spannendsten Spielen, nämlich dem gewonnenen Viertelfinalspiel gegen Argentinien sowie dem verlorenen Halbfinalspiel gegen Italien, auftraten. Ähnliche Beobachtungen wurden bei anderen dramatischen Ereignissen wie z. B. Erdbeben gemacht. Dass nicht nur akuter Stress, sondern auch der kumulierte chronische Stress über die Lebenszeit zum kardiovaskulären Risiko beiträgt, haben die Fallkontrollstudien INTERHEART und INTERSTROKE nachweisen können. So wurde bspw. in der INTERHEART-Studie ein sogenannter psychosozialer Index ermittelt, welcher unterschiedliche Faktoren beinhaltete wie Geldsorgen, Stress am Arbeitsplatz oder im Privatleben, weiterhin Ereignisse in der frühen Kindheit. Insgesamt zeigte sich eine über 2-fach erhöhte Wahrscheinlichkeit für kardiovaskuläre Ereignisse bei positivem psychosozialen Index. Ähnlich wie der chronische Stress ist auch das Vorliegen einer Depression im jungen und mittleren Lebensalter ein Risikofaktor für später auftretende Herzinfarkte und Schlaganfälle. So hat eine Untersuchung von Studienteilnehmern der „Framingham Heart Study“ ergeben, dass Depressive im Vergleich zu Nichtdepressiven ein bis zu 4-fach höheres Schlaganfall-Risiko haben. Interessanterweise ließ sich dies aber nur für diejenigen Studienteilnehmer nachweisen, die <65 Jahre alt waren, wohingegen bei den Älteren kein solcher Zusammenhang zwischen Depression und Schlaganfall-Risiko mehr gefunden wurde. Die pathophysiologischen Zusammenhänge zwischen Depression, Stress und Schlaganfall-Risiko sind im Detail noch nicht vollständig verstanden. Sicherlich sind es aber auch andere, mit der Depression verknüpfte Risikofaktoren wie schlechtere Medikamenten-Adhärenz, körperliche Inaktivität, Rauchen bzw. anderes Suchtverhalten, die hier einen entscheidenden ungünstigen Einfluss auf das Schlaganfall-Risiko haben. So konnte z. B. in der „Heart and Soul“-Studie gezeigt werden, dass ein Zusammenhang zwischen Depression und kardiovaskulären Ereignissen vornehmlich über Verhaltensvariablen erklärbar ist, wobei hier dem Faktor körperliche Inaktivität eine besondere Rolle zukommt. Daneben werden auch eine Reihe endogener Pathomechanismen wie vermehrte Inflammation, gesteigerte Thrombozytenaktivität, Überaktivierung des Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Systems (neuroendokrine Stressachse) sowie Übererregung des sympathischen Nervensystem als mediierende Faktoren diskutiert.

In unserer Arbeitsgruppe haben wir tierexperimentelle Untersuchungen mit der Frage durchgeführt, ob eine einmonatige Stressexposition zu einer endothelialen Dysfunktion und erhöhter Schlaganfall-Suszeptibilität führt. Anhand von etablierten Protokollen wurden die Versuchstiere über einen Monat hinweg wiederholt kontrollierten Stressreizen ausgesetzt. Während dieser Zeit wurden Blutdruck und Herzfrequenz telemetrisch aufgezeichnet. Interessanterweise reagierten die Tiere lediglich mit einem Anstieg der Herzfrequenz, nicht jedoch mit einem kurzfristigen oder auch chronischen Anstieg des diastolischen oder systolischen Blutdruckes. Zusammenfassend zeigte sich, dass Tiere, die chronischem Stress ausgesetzt waren, sowohl eine verminderte endotheliale Vasodilatation aufwiesen als auch molekulare Marker der Endotheldysfunktion zeigten (verminderte Expression der endothelialen NO-Synthase, vermehrte Expression von AT1-Rezeptoren sowie vermehrte NADPH-Oxidase-Aktivität). Interessanterweise entwickelten diese Tiere nach einem transienten experimentellen Verschluss der A. cerebri media für 30 min (MCAo) auch größere ischämische Hirninfarkte als Tiere, die keiner Stressexposition ausgesetzt waren. Um zu untersuchen, ob die Steigerung der Herzfrequenz tatsächlich ursächlich für die Endotheldysfunktion und die größeren Schlaganfälle ist, wurden eine Reihe von Tieren zusätzlich mit der selektiv herzfrequenzsenkenden Substanz Ivabradin behandelt (ein sogenannter „funny channel“-Blocker). Hierdurch ließ sich nicht nur die Herzfrequenz der gestressten Versuchstiere senken, sondern es zeigte sich pa¬rallel dazu eine auch wieder normalisierte Gefäßfunktion mit regulärer Expression der verschiedenen molekularen Marker und eine im Vergleich zu nicht gestressten Tieren identische Läsionsgröße im Ischämiemodell.

In weiteren Untersuchungen im chronischen Stressparadigma konnte zudem gezeigt werden, dass nicht nur die Herzfrequenz, sondern auch die Aktivierung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden (HPA) Achse beim ischämischen Schlaganfall eine wichtige pathogenetische Rolle spielt. Durch experimentelle Blockade der Glukokortikoid-Rezeptoren unter chronischem Stress mittels Mifepriston zeigte sich wieder eine normalisierte bzw. verbesserte Endothelfunktion und auch wieder eine Reduktion der ischämischen Hirnschädigung. Zusammenfassend zeigen diese experimentellen Untersuchungen also eine entscheidende Rolle der Aktivierung des sympathischen Nervensystems mit Herzfrequenzanstieg wie auch der HPA-Achse bezüglich der Vermittlung negativer vaskulärer Effekte durch psychologischen Stress.

Die Frage, ob die Ruhe-Herzfrequenz nach einem Schlaganfall möglicherweise einen Einfluss auf das vaskuläre Risiko oder die vaskuläre Sterblichkeit hat, haben Böhm und Mitarbeiter in einer Datenanalyse aus der PRoFESS-Studie untersucht. In der PRoFESS-Studie wurden mehr als 20 000 Patienten mit Schlaganfall oder TIA einer Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern bzw. mit Blutdruck-Medikamenten zugewiesen (ASS, Dipyridamol vs. Clopidogrel bzw. Telmisartan vs. Plazebo). In der Analyse von Böhm und Mitarbeitern wurden nun die Studienteilnehmer anhand ihrer Ruhe-Herzfrequenz in Quintile aufgeteilt und Mortalität sowie das Auftreten vaskulärer Ereignisse analysiert. Interessanterweise ergab sich in dieser Untersuchung zwar kein Zusammenhang zwischen Ruhe-Herzfrequenz und dem Rezidivrisiko, jedoch ein klarer Zusammenhang mit der Sterblichkeit, insbesondere der kardiovaskulären Sterblichkeit. Interessant war außerdem der Befund, dass das neurologische „Outcome“, gemessen mit der „Modified Rankin Scale“, und auch kognitive Funktionen einen Zusammenhang mit der Ruhe-Herzfrequenz aufwiesen, wobei niedrigere Frequenzen protektiv wirkten. Zukünftig wird es also besonders spannend sein, zu untersuchen, inwiefern die Ruhe-Herzfrequenz bspw. bei Patienten auf der Stroke Unit ein unabhängiger Prädiktor für langfristigen „Outcome“ sein könnte und ob die Senkung einer erhöhten Ruhe-Herzfrequenz ein Behandlungsansatz zur Verbesserung der Langzeiterholung nach Schlaganfall sein könnte.

 

Post-Schlaganfall-Depression

Depression ist nicht nur ein Schlaganfall-Risikofaktor. Nach einem Schlaganfall stellt die depressive Episode auch eine klinisch hochrelevante psychiatrische Komplikation dar. Die Angaben zur Häufigkeit einer Post-Schlaganfall-Depression (PSD) schwanken in der Literatur deutlich, als Durchschnittswert erscheint jedoch eine Prävalenz von mindestens 30% realistisch. Risikofaktoren für die PSD sind weibliches Geschlecht, höheres Alter, fehlende soziale Unterstützung, kognitive Einschränkung sowie eine prämorbide Depression bereits vor dem Schlaganfall. Diese Risikofaktoren sollten auch jungen Ärzten auf der Stroke-Unit, die ihre Psychiatrieausbildung noch nicht hinter sich haben, geläufig sein. Zudem stellen auf der Stroke-Unit „offensichtliche Traurigkeit“ und „Weinen“, nicht dagegen Apathie, wichtige Risikomarker für die folgende Entwicklung einer PSD dar. Gegebenenfalls sollte auf der Stroke-Unit oder im Verlauf ein Psychiater konsiliarisch hinzugezogen werden. Aus wissenschaftlicher Sicht sind zudem verschiedene genetische Assoziationen interessant, die mit einer höheren Frequenz einer PSD assoziiert sein könnten. Hierzu gehören z. B. Polymorphismen im serotonergen System sowie Polymorphismen des „brain-derived neurotrophic factor“ (BDNF).

Natürlich stellt sich insgesamt die Frage, zu welchem Anteil eine PSD eine in erster Linie psychische/psychologische Reaktion auf den Schlaganfall und die damit einhergehenden Belastungen und Funktionseinschränkungen darstellt bzw. umgekehrt, inwieweit darüber hinaus primär biologische Mechanismen zur Entstehung einer PSD beitragen. In diesem Zusammenhang sind einige einfache klinische Beobachtungen bemerkenswert: so findet man Depressionen nach einem Schlaganfall häufiger als etwa bei orthopädischen Erkrankungen, die jedoch zu einem vergleichbaren Behinderungsgrad geführt haben. Zu bedenken ist weiterhin, dass auch Schlaganfallpatienten, die an einer Anosognosie leiden, durchaus eine PSD entwickeln können. Eine weitere klinische Beobachtung, die die These stützen würde, dass biologische Faktoren wesentlich zur Entwicklung einer PSD beitragen, sind Berichte über einen Zusammenhang zwischen spezifischen Läsionslokalisationen und dem Auftreten einer PSD. Viele Arbeiten zu dieser Thematik stammen aus der Arbeitsgruppe von Robinson und Mitarbeitern. Zusammengefasst favorisiert diese Gruppe eine Läsion in der dominanten, also üblicherweise linken Hemisphäre in der Nähe des Frontalpols. Dieser Beobachtung steht jedoch eine ebenso große Anzahl von Publikationen gegenüber, die keine eindeutige Assoziation der Häufigkeit und Schwere der PSD mit einer bestimmten Lokalisation nachweisen konnte. Insbesondere die Metaanalyse von Carson und Mitarbeitern, welche im Jahr 2000 in Lancet publiziert wurde, konnte einen möglichen Zusammenhang zwischen Läsionsort und PSD nicht erhärten.

Ausgehend von dieser klinischen Datenlage wurde nun in einem experimentellen Schlaganfallmodell untersucht, ob sich auch hier Verhaltensäquivalente einer PSD finden, ob diese sich zwischen der linken und rechten Hemisphäre unterscheiden, ob sich depressives Verhalten durch eine präventive Therapie vermeiden lässt und schließlich, worin die möglichen zugrunde liegenden biologischen Mechanismen bestehen. Tatsächlich fanden wir im Mausmodell der milden zerebralen Ischämie, bei der die Tiere über viele Wochen nach Induktion des Schlaganfalls überlebten, nach etwa 3 Monaten einen behavioralen Phänotyp, der depressivem Verhalten von Schlaganfallüberlebenden stark ähnelte. Die Tiere, die linkshirnig einen experimentellen Schlaganfall erlitten hatten, zeigten insbesondere anhedones Verhalten, Vermeidungsverhalten, Ängstlichkeit und verminderte Frustrationstoleranz/vorschnelles Aufgeben im sogenannten Porsolt Test. Eine rechtsseitige Ischämie führte dagegen nicht zu typischen depressiven Stigmata sondern eher zu Hyperaktivität. Tiere, die ab dem 7. Tag nach linksseitiger MCAo kontinuierlich mit dem selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) Citalopram behandelt wurden, wiesen die depressiven Verhaltensweisen signifikant weniger stark ausgeprägt auf. Interessanterweise korrelierte der „depressive Phänotyp“ mit verminderten Dopamin-Spiegeln im ischämisch geschädigten Striatum. Diese verminderten Dopaminspiegel im Striatum waren auf eine sekundäre exofokale Degeneration von dopaminergen Neuronen im ipsilateralen Mittelhirn der Versuchstiere zurückzuführen. Während solche sekundären Degenerationsprozesse sowohl beim Tier als auch beim Menschen bereits gut beschrieben wurden, so war doch überraschend, dass die verzögert begonnene antidepressive Therapie diese dopaminerge Neuronenpopula¬tion vor verzögertem Zelluntergang schützte, mit höheren Dopamin-Spiegeln im Striatum assoziiert war und auch zu kleineren finalen Läsionsvolumina der ischämischen Primärläsion führte.

Zusammenfassend könnte also der verzögerte sekundäre Verlust von dopaminergen Zellpopulationen im Mittelhirn verantwortlich sein für das experimentell beobachtete depressive Verhaltenskorrelat und gleichzeitig auch ein therapeutisches Target für eine frühe Therapie mit Antidepressiva darstellen. Im Tierversuch ließ sich hiermit nicht nur die Depression verhindern, sondern eben auch die Schadensmaturation und das „Outcome“ verbessern.

Bereits 2003 publizierten Jorge und Mitarbeiter eine Untersuchung, die ergab, dass eine unabhängig vom Vorliegen einer depressiven Symptomatik begonnene, frühe antidepressive Behandlung (mit dem SSRI Fluoxetin oder dem Tricyklikum Nortriptylin) die Sterblichkeit nach Schlaganfall reduzieren kann. In ähnlichem Zusammenhang hat jüngst auch die multizentrische FLAME-Studie große Beachtung gefunden. In der FLAME-Studie (Fluoxetin for Motor Recovery after Acute Ischemic Stroke) wurden Schlaganfall-Patienten mit Hemiparese bzw. Hemiplegie frühzeitig mit dem SSRI Fluoxetin bzw. mit Plazebo behandelt. Primärer Endpunkt der Studie war der Erfolg der motorischen Rehabilitation, welcher mittels der Fugl-Meyer-Motor-Scale (FMMS) quantifiziert wurde. Die frühe antidepressive Behandlung innerhalb von 5 bis 10 Tagen nach Schlaganfall führte hier zu einer signifikanten Verbesserung. Gleichzeitig ergab die an einer relativ kleinen Patientenzahl durchgeführte Studie (59 vs. 59 Patienten wurden randomisiert) eine Verbesserung des globalen „Outcomes“ im Modified-Rankin-Score sowie eine verminderte Depressionshäufigkeit in der behandelten Gruppe. Diese Studie fügt sich derzeit in den Kontext einer noch sehr heterogenen Datenlage zur Frage der präventiven antidepressiven Therapie bei Schlaganfallpatienten ein. Ein aktuelles Cochrane-Review kommt zu dem Schluss, dass SSRI offensichtlich Abhängigkeit, Behinderung, neurologische Beeinträchtigung, Ängstlichkeit und Depression nach einem Schlaganfall verbessern können. Allerdings wird die große Heterogenität der existierenden Studien hervorgehoben und gleichzeitg auch auf methodische Einschränkungen bei einem großen Teil der verfügbaren Untersuchungen hingewiesen. Aus der Sicht der Autoren des Cochrane-Reviews sind deshalb weitere große Behandlungsstudien notwendig, bevor ein routinemäßiger Einsatz von SSRI bei Schlaganfall-Patienten erfolgen kann. Derzeit läuft die sogenannte LIFE-Studie mit einem ähnlichen Design, bei der das Antidepressivum Levo-Milnacipran zum Einsatz kommt.

Neben einer möglichen antidepressiven Behandlung spielt bereits heute in der Rehabilitation von Schlaganfallpatienten die psychologische und soziale Betreuung der Patienten und ihrer Angehörigen eine wesentliche Rolle. Die Vermittlung eines gesunden Lebensstils kann dabei im Einzelfall aus unterschiedlichen Komponenten bestehen. Hier können Hilfestellungen zur Vermeidung von Risikofaktoren (Rauchen, Übergewicht, Hypertonie), die Förderung gesunder Ernährung und die Ermunterung zu körperlicher Aktivität, aber auch Stressmanagementprogramme sinnvoll sein.

 

Fazit für die Praxis

Schlaganfall und Psyche stehen in einer komplexen wechselseitigen Beziehung. Psychosozialer Stress und Depression stellen Risikofaktoren für das Auftreten von Schlaganfällen dar. Umgekehrt kommt es nach einem Schlaganfall häufig zu psychischen Folgeerkrankungen. Hier spielt klinisch die sogenannte Post-Schlaganfall-Depression (PSD) eine zentrale Rolle.

Neue Untersuchungen weisen auf die Bedeutung einer erhöhten Ruhe-Herzfrequenz für die kardiovaskuläre Sterblichkeit sowie für das Schlaganfall-„Outcome“ hin. Die klinische Bedeutung dieses Befundes ist gegenwärtig jedoch noch unklar, insbesondere, ob eine die Herzfrequenz reduzierende Therapie sinnvoll sein könnte.

Die Post-Schlaganfall-Depression ist eine hochrelevante Komplikation, die in mindestens 30% aller Schlaganfall-Patienten auftritt und mit höherer Behinderung sowie Sterblichkeit assoziiert ist. Einzelne Studien konnten zeigen, dass der frühe Einsatz von SSRI nicht nur Depressionen verhindern kann, sondern auch das langfristige „Outcome“ verbessert. Dies muss jedoch in weiteren Studien bestätigt werden.

 

Aus der Zeitschrif Akteulle Neurologie 2013; 40(10): 553-556