Felines Immunschwächevirus (FIV)
Autor(en): M.C. Horzinek, V. Schmidt, H. Lutz (Herausgeber)
Das feline Immunschwächevirus (FIV) – zunächst felines T-lymphotropes Lentivirus (FTLV) genannt – wurde 1987 von Pedersen et al. in Kalifornien beschrieben. Seine Gruppe hatte dieses Virus aus Katzen eines privaten Heimes in Petaluma, einer kleinen Stadt nördlich von San Francisco, isoliert. Die Tiere dieses Kollektivs hatten während längerer Zeit immer wieder Durchfall, Rhinitis, Konjunktivitis und Lymphadenopathie gezeigt. Das feline Immunschwächevirus kommt nicht nur weltweit bei Hauskatzen, sondern auch bei wildlebenden Feliden vor; Löwen in Ost- und Südafrika – aber nicht in Namibia – und Pumas in den Vereinigten Staaten sind zu einem hohen Prozentsatz mit einem dem FIV der Hauskatze nahe verwandten Virus infiziert.
Nach heutigem Wissensstand ist das feline Immunschwächevirus nur für Feliden von Bedeutung; andere Spezies inklusive Mensch sind für die FIV-Infektion nicht empfänglich. Dies geht unter anderem auch aus einer vor vielen Jahren in unserem Labor durchgeführten Studie hervor, wonach bei Tierärzten und Tierpflegern, die über eine kumulierte Praxiserfahrung mit Katzen über 150 Jahre verfügten, keine Antikörper gegen FIV nachgewiesen werden konnten.
Eigenschaften
des VirusAufgrund des elektronenmikroskopischen Bildes und der Eigenschaften der reversen Transkriptase lässt sich das FIV den Lentiviren zuordnen. Gereinigtes Virus, welches auf Polyacrylamidgelen aufgetrennt wird, lässt acht Proteine mit Molekulargewichten zwischen 7 000 und 120 000 erkennen.
Bereits kurze Zeit nach der ersten Beschreibung wurde das Virus kloniert und vollständig sequenziert. Aufgrund unterschiedlicher Nukleotidsequenzen des Hüllglykoprotein-Gens (auch als SU-Glykoprotein [für surface] bezeichnet) lassen sich heute vier Subtypen unterscheiden, die auf verschiedenen Kontinenten in unterschiedlicher Häufigkeit vorkommen. In Europa kommt der Subtyp A und in Japan vorwiegend der Subtyp B vor. Unterschiede der Nukleotiddifferenz im env-Gen können bis zu 20% betragen. Antikörper gegen verschiedene Retroviren (FeLV, RD-114-Virus, Ziegen-Arthritis-Virus, Visna-Maedi-Virus, HIV 1, HIV 2) zeigen keine Kreuzreaktion mit FIV-Proteinen.
Zur Isolierung von FIV bedient man sich der folgenden Technik: Blutlymphozyten werden auf Ficoll-Gradienten gereinigt und anschließend in Gegenwart eines Lektins (pflanzliches Protein mit stimulierender Wirkung auf Lymphozyten) kultiviert. Durch die Lektinwirkung bilden T-Lymphozyten nach wenigen Tagen einen Rezeptor für Interleukin 2 (IL-2) aus. Durch Zugabe von IL-2 im Medium kommt es zur Stimulierung und raschen Teilung der Lymphozyten, in deren Folge das FIV nach ein bis zwei Wochen Kulturdauer freigesetzt wird. Der Nachweis einer RT-Aktivität oder von p24-Protein im Zellkulturüberstand ist dann ein Hinweis auf die Vermehrung des FIV. Außer in stimulierten Katzenlymphozyten repliziert das FIV in wenigen anderen Katzenzelllinien, so z.B. in der von Crandell etablierten Nierenzelllinie CRFK.
Pathogenese
Bereits zwei bis drei Wochen nach experimenteller Inokulation von Katzen kann die Infektion mittels PCR oder Isolation des Virus in Kultur nachgewiesen werden. Wenig später kommt es zur Serokonversion. Drei bis sechs Wochen nach Infektion kommt es zur Ausbildung einer Lymphadenopathie und einer Neutropenie, oft verbunden mit Fieber. Diese erste Phase
der Infektion, die auch als akute oder primäre Phase bezeichnet wird, verschwindet nach wenigen Wochen oder Monaten. Es folgt eine asymptomatische Trägerphase, die viele Monate und Jahre andauern kann, ohne dass die Katze klinische Symptome zeigt.
Danach folgt eine Phase mit vermehrtem Auftreten von Sekundärinfektionen, die als AIDS-related complex (ARC) bezeichnet wird. Während dieser Phase sind vor allem Maulhöhle, Atemapparat, gelegentlich aber auch der Verdauungstrakt betroffen. Den Abschluss der Erkrankung bildet die eigentliche AIDS-Phase, bei welcher zu den Symptomen des ARC noch Anorexie, Anämie, Panzytopenie sowie opportunistische Infektionen dazukommen.
Ein wichtiges Merkmal der FIV-Infektion ist der bereits wenige Wochen nach Beginn der Infektion zu beobachtende Abfall der CD4-Lymphozyten (A 28). Bei diesen Zellen handelt es sich um die T-Helfer-Zellen, bei deren Fehlen das Immunsystem nicht mehr in der Lage ist, eine Immunreaktion in Bewegung zu setzen. Das FIV wird vom infizierten Tier hauptsächlich im Speichel ausgeschieden. Eine Ausscheidung mit der Milch dürfte eine ausgesprochen geringe Rolle spielen. Dies muss aus der Beobachtung gefolgert werden, dass Jungtiere, die von FIV-infizierten Müttern geboren werden, in der Regel nicht infiziert sind.
Unter natürlichen Bedingungen dürfte die Ansteckung hauptsächlich durch Bissverletzungen erfolgen. Die asymptomatische Phase bis zum Auftreten erster klinischer Symptome dürfte in Mitteleuropa etwa vier Jahre betragen. Es ist durchaus anzunehmen, dass der Verlauf nicht nur vom Virus, sondern auch von den Haltungsbedingungen und dem Vorkommen zusätzlicher Infektionen beeinflusst werden kann.
Klinische Symptome
Nach experimenteller Infektion können kaum klinische Symptome beobachtet werden, dies wohl deshalb, weil für experimentelle Studien SPF-Katzen verwendet werden, bei denen keine anderen Pathogene vorkommen. Bei Feldinfektion werden hauptsächlich Gingivitis, Stomatitis, Periodontitis, chronische bakterielle Infektionen der Haut, der Harnblase und des Atmungsapparates gefunden. Durchfall ist eben falls ein häufiges Symptom. Gelegentlich werden auch zentralnervöse Erkrankungen beobachtet.
In Einzelfällen kann schon aufgrund der Vorgeschichte (seit Jahren beobachtete Phasen von Fressunlust, Apathie, schlechtem Haarkleid) angenommen werden, dass die FIV-Infektion längere Zeit bestanden hat. Klinisch lässt sich die Infektion allerdings nicht zuverlässig von anderen Virusinfektionen differenzieren.
Immunreaktion
Die FIV-Infektion führt innerhalb von wenigen Wochen zur Serokonversion. Zunächst werden Antikörper gegen das Transmembran-Protein TM und etwas später gegen das Innenkörper-Protein p24 und p17 gebildet. Nach wenigen Wochen und Monaten lassen sich sehr hohe Antikörperkonzentrationen nachweisen, was durch die intensive Virusreplikation in Lymphknoten erklärt werden kann. Zwar wurde unter Feldbedingungen die zelluläre Immunantwort der Katzen nicht eingehend untersucht. Es ist aber anzunehmen, dass die Überwindung der akuten Phase der FIV-Infektion durch eine zunächst noch gut funktionierende T-Zell- und B-Zell-Immunantwort erklärt werden kann. Offensichtlich erlaubt aber aucheine äußerst effiziente Immunantwort der Katze nicht, vollständig über die Infektion hinweg zu kommen.
Klinische Labordiagnose
Eine FIV-Infektion kann durch Nachweis von spezifischen Antikörpern, von Provirus mittels PCR oder durch Virusisolierung geführt werden. Zur Routinediagnose stehen verschiedene serologische Verfahren zur Verfügung, die den Nachweis nicht nur im spezialisierten Labor, sondern auch unter Praxisbedingungen erlauben.
Im Labor werden in der Regel ELISAVerfahren eingesetzt, in welchen Teile oder das ganze Transmembranprotein des FIV verwendet werden. Diese Verfahren gelten als sehr zuverlässig, da in jedem Fall ein positives und ein negatives Kontrollserum mitgetestet werden, womit Fehler im Funktionieren des Tests erkannt werden können. Einzelne Labors verwenden auch einen Immunfluoreszenztest, in welchem FIV-infizierte Zellen als Antigensubstrat eingesetzt werden. Für Praxisverhältnisse eignet sich ein membran-basiertes ELISA-Verfahren (IDEXXCorp., Portland, Maine, USA) oder eines der verschiedenen Immunchromatographie-Verfahren. Bei den Immunchromatographie-Verfahren werden ebenfallsdas Transmembranprotein oder synthetisch hergestellte Peptide dieses Moleküls eingesetzt.
Zur Bestätigung unklarer Resultate eignet sich das Western-Blot-Verfahren. Dieses erlaubt den Nachweis von Antikörpern mit Spezifität gegen die Innenkörper-Proteine p17 und p24 sowie deren hochmolekulare Vorläuferproteine (A 29). Ein positiver Western-Blot-Test gilt als Goldstandard für den Nachweis von FIV spezifischen Antikörpern.
Bei der Beurteilung der FIV-Testresultate, insbesondere bei der Durchführung von Schnelltests, sind die diagnostische Spezifität und die Prävalenz der Infektion zu beachten. Da die Prävalenz der FIV-Infektion im deutschen Sprachraum sehr niedrig ist, gewinnen die seltenen falschpositiven Testresultate wesentlich an Gewicht. Bestehen auch nach Beurteilung der Prävalenz der FIV-Infektion in jener Katzengruppe, aus welcher das Tier mit positivem Test stammt, Zweifel an der Korrektheit des Tests, sollte ein Western Blot durchgeführt werden.
Epidemiologie
Die FIV-Infektion nimmt mit dem Alter, besonders bei intakten Katern und freiem Auslauf, an Häufigkeit markant zu. Dies lässt sich dadurch erklären, dass diese Infektion hauptsächlich durch Bissverletzungen übertragen wird, wie sie bei Territorialkämpfen zu erwarten sind. Die Prävalenz der FIV-Infektion variiert in den verschiedenen europäischen Ländern z.T. stark.
Pathologie
Die Lymphadenopathie bei FIV-infizierten Tieren wird während der akuten Phase durch Hyperplasie der Follikel verursacht. Während der AIDS-Phase der Infektion ist die Architektur in der Regel gestört und charakterisiert durch zelluläre Depletion der Follikel. Das Knochenmark ist zu Beginn der Infektion meist hyperplastisch, wobei lymphatische und myeloische Zellen betroffen sein können; in der AIDS-Phase kann es sowohl zur Depletion lymphatischer als auch myeloischer Zellen kommen. Weitere pathologische Befunde, die im Rahmen verschiedener Studien beschrieben wurden, umfassen Kolitis, interstitielle Nephritis, Glomerulosklerose, periportale Hepatitis und diverse Veränderungen im Zentralnervensystem. Meistens sind die pathologischen Befunde nicht für die FIV-Infektion spezifisch, sondern mitbedingt durch die Art der Sekundärinfektionen.
Differentialdiagnose
Die Frühphase der Infektion, bei welcher Neutropenien beobachtet werden, gleicht der FeLV-Infektion. Diese ist aber aufgrund des Tests ohne Weiteres erkennbar. Folgende Krankheitsbilder sind von einer FIV-Infektion abzugrenzen: chronische Infektionen der Maulhöhle, chronische Erkrankungen des Atmungsapparates, chronische Enteritiden und Konjunktivitiden sowie bakterielle Infektionen der Harnblase, der Haut und der Ohren. Tumoren des lymphatischen und myeloischen Systems, Anämien und ZNS Störungen kommen differentialdiagnostisch ebenfalls als eigenständige Krankheitsbilder in Betracht.
Impfung
Eine zum Routineeinsatz vorgesehene Vakzine steht seit 2002 zur Verfügung (Fel-0-Vax FIV, Fort Dodge). Dieser Impfstoff basiert auf inaktiviertem Virus (2 Isolate der Subtypen A und D aus den USA resp. Asien). Die Grundimmunisierug umfasst 3 Injektionen im Abstand von 3 Wochen. Die Schutzwirkung gegen eine definierte Testinfektion wurde mit rund 80% Schutzrate klar nachgewiesen. Allerdings ist noch nicht erwiesen, ob die im Experiment eingesetzte Dosierung der Testinfektion jener einer typischen Feldsituation entspricht.
Als Nachteil ist zu werten, dass vakzinierte Katzen Antikörper gegen das FIV entwickeln und damit die Infektion nicht mehr diagnostiziert werden kann. Zur Diagnose einer Infektion bei Katzen mit positivem FIV-Test eignet sich die PCR, welche allerdings wesentlich teurer ist als die Durchführung der bisher üblichen FIV-Tests. Die Vakzinierung gegen FIV ist in Ländern mit hoher FIV-Prävalenz am ehesten indiziert. In den deutschsprachigen Ländern, in denen die Prävalenz nur wenige Prozent beträgt, erscheint eine FIV-Vakzinierung nur in ausgewählten Fällen sinnvoll. Die Entwicklung eines FIV-Impfstoffs hat neben der veterinärmedizinischen auch humanmedizinische Bedeutung, indem das FIV-System als Modell für die Entwicklung eines Impfstoffs herangezogen wird.
Besonders hervorgehoben werden sollen an dieser Stelle auch DNA-Vakzinen. Bei diesen Impfstoffen wird FIV-spezifische, in Plasmiden vermehrte DNA entweder intramuskulär oder in Hautzellen injiziert. Einzelne DNA-Moleküle gelangen in den Zellkern dendritischer Zellen, die in der Folge die Funktion der Antigenpräsentation übernehmen. FIV-Protein, das in dendritischen Zellen synthetisiert und auf der Oberfläche exponiert wird, kann eine äußerst wirkungsvolle und spezifische Immunreaktion induzieren.
Wenn Katzen mit vorbestehender FIV-Infektion gegen andere Infektionserreger vakziniert werden sollen, so ist in Betracht zu ziehen, dass das Immunsystem der zu vakzinierenden Katze bereits geschwächt ist. Damit verfehlen Impfstoffe evtl. ausgerechnet jenen Effekt, den es durch die Vakzinierung zu vermeiden gilt. Generell ist festzuhalten, dass in der Frühphase der FIV-Infektion das Immunsystem nicht nur nicht geschwächt zu sein braucht, sondern dass eine Vakzinierung in besonderem Maß zu einer Immunstimulation führt. Dies konnte in verschiedenen Experimenten im Labor des Verfassers gezeigt werden. Mit einer Schwächung der Immunantwort ist erst bei länger vorbestehender FIV-Infektion zu rechnen. Aus diesem Grund erscheint es äußerst wichtig, dass die zu impfende Katze einer sorgfältigen klinischen Untersuchung unterzogen wird.
Bestehen Anzeichen einer FIV-Infektion (z.B. durch Gingivitis, Stomatitis), ist die Durchführung eines FIV-/FeLV-Tests angezeigt. Bei Vorliegen einer FIVInfektion sollten die Besitzer über eine möglicherweise nicht adäquate Immunreaktion verbunden mit verkürzter Schutzdauer informiert werden.
Die Eindämmung der Übertragung von FIV ist einfach, da heute einerseits einfach durchzuführende Testverfahren zur Verfügung stehen, andererseits die Infektiosität gering ist. Um ein Kollektiv von FIV freizuhalten, ist es angezeigt, seropositive von seronegativen Tieren zu trennen. Sollte die Wahrscheinlichkeit einer Ansteckung vermieden werden, so ist den Tieren
der freie Auslauf zu unterbinden. Da vor allem unkastrierte Kater, welche ihr Territorium kämpferisch zu verteidigen pflegen, als Träger der Infektion in Frage kommen, sollte zur Kastration geraten werden.
Therapie
Eine unter Praxisbedingungen einsetz- und verantwortbare Therapie der FIV-Infektion steht zur Zeit nicht zur Verfügung. Verschiedene Medikamente, welche die reverse Transkriptase hemmen und die z.T. auch bei der HIV-Infektion eingesetzt werden, wurden bezüglich ihrer Wirksamkeit bei der FIVInfektion getestet. So konnte gezeigt werden, dass Azidothymidin die klinischen Symptome, das CD4:CD8-Verhältnis verbessern und den FIV-Load im Plasma vorübergehend reduzieren kann. Die Substanz 9-(2-phosphonylmethoxyethyl)-Adenin (PMEA) führte zu einer markanten klinischen Besserung sowie zu einem Anstieg des CD4:CD8-Verhältnisses.
Trotzdem eignen sich diese Medikamente nicht für den therapeutischen Einsatz, da sie z.T. enorme toxische Nebenwirkungen verursachen und täglich injiziert werden müssen. Obwohl systematische Studien über den therapeutischen Feldeinsatz von sog. Paramunitätsinducern fehlen, ist in Analogie zu den umfangreichen FeLV-Studien zu vermuten, dass Paramunitätsinducer auch bei der FIV-Infektion keinen positiven Effekt zeigen dürften.
M.C. Horzinek, V. Schmidt, H. Lutz (Herausgeber)Krankheiten der Katze, ISBN: 9783830410492,2005, S. 145-149
