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  • Dr. med. Claudia Nestoris
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  • 17.02.2016

Das ewige Mädchen

Wenn Mädchen verspätet pubertieren, ist das meistens eine Normvariante. Wenn eine junge Frau von 17 Jahren aber noch aussieht wie ein Kind, sollte man dem dringend nachgehen.

 

Mädchen - Foto:  Antonioguillem/Fotolia.com

Mädchen - Foto: Antonioguillem/Fotolia.com

 

Die beiden Kinderärztinnen staunten nicht schlecht. Der Brief, mit dem ihnen der gynäkologische Kollege die 17-jährige Malina* in ihre kinderendokrinologische Ambulanz überwies, umfasste fünf Seiten. Offensichtlich war der Verfasser mit seinem Latein am Ende. Der Kollege berichtete in seinem Schreiben, dass das Mädchen somatisch und psycho­emotional schwer retardiert sei. Obwohl schon fast volljährig, wirke Malina dennoch wie eine Elfjährige: Sie zeige ein kindliches Naturell. Weder ihr Intellekt noch ihr körperliches Erscheinungsbild seien altersgemäß entwickelt. Zudem leide sie an ­einer gravierenden Aufmerksamkeitsstörung, seit sie als Kind zweimal eine Herpesenzephalitis erlitten habe. Auf dem rechten Auge sei Malina seit ihrer Geburt blind, der Zahnwechsel sei noch nicht abgeschlossen. Das Knochenalter liege bei 13 Jahren. Die ­Pubertät habe sich in Form einer beginnenden Brustdrüsenschwellung zwar angekün­digt. Die primären und sekundären Ge­schlechts­merkmale hätten sich aber nun seit Jahren nicht weiterentwickelt. Das weibliche äußere Genitale wirke präpubertär. Eine Sekundärbehaarung sei nicht vorhanden.

Äußerlich wies Malina ein präpubertäres weibliches Geschlecht auf, innerlich war ihr Geschlecht nicht eindeutig definierbar. Dem Gynäkologen war klar, dass er es hier mit einem möglicherweise schweren endokrinologischen Krankheitsbild zu tun hatte. Deswegen überwies er Malina in die ­endokrinologische Spezialambulanz der nahe liegenden Kinderklinik.

 

Die Suche nach dem Geschlecht

Die kinderendokrinologischen Kolleginnen bestellten Malina zu einer weiteren Sonografie des Unterbauchs ein. Der Untersucher wurde sensibilisiert, sich nicht vorschnell zu äußern, sollte er doch männliche Strukturen auffinden. Schließlich handelte es sich um einen psychosozialen Notfall. Jetzt wurde es spannend. Die Überraschung war perfekt: Der Radiologe konnte jetzt doch Ovarien mit einem Volumen von 6 ml, kleine Follikelzysten so­wie einen 3 cm langen Uterus nachweisen. Das innere Genitale entsprach dem eines prä­pubertären Mädchens. Litt Malina also doch „nur“ an einer „Pubertas tarda“ – einer verzögerten Pubertätsentwicklung? ...

Zur weiteren Abklärung setzten die Endokrinologinnen für Malina einige Untersuchungen an. Die Palette reichte von einfachen Labortests bis zu komplexen Stimulations­prüfungen. Die Pubertas tarda ist meistens konstitutionell bedingt und entspricht einer Normvariante. Aber auch katabole Erkrankungen – wie ein Tumor oder eine Anorexia nervosa – können die Entwicklung der Pubertät verzögern. Anfangspunkt ist immer eine Störung der gonadotropen Hypophysenachse.

Hier der Regelkreis der Sexualhormone:

 

Regelkreis der Sexualhormone - aus  Behrends et al., Duale Reihe Physiologie, Thieme, 2012

Bild aus Behrends et al., Duale Reihe Physiologie, Thieme, 2012. Mehr Infos zum Regelkreis.

Und im unteren Bild ist zu sehen, welche Beschwerden ein Ausfall der Hypophysären Achse verursachen kann:

  • Hypophysenhormone

     

Die beteiligten Organe sind dann Hypothalamus, Hypophyse und die Ovarien. Die ersten Befunde er­gaben diesbezüglich kein klares Muster: Mit leicht erhöhtem TSH (10,3 IU/l) und deutlich erniedrigtem fT3 und fT4 (0,4 ng/dl) wiesen die Schilddrüsenwerte eher auf eine primäre Hypothyreose hin. Andererseits hätten die Ärztinnen bei einem so niedrigen fT4 einen höheren TSH-Anstieg erwartet. Deshalb nahmen sie an, dass zusätzlich auch der hypophysäre Anteil des thyreo­tropen Regelkreises beeinträchtigt sein müsse.

Aufschlussreicher war die Untersuchung der Wachstumsfaktoren IGF1 und IGFBP3. Diese Werte waren extrem ­niedrig. Da Somatotropin (STH) dafür verantwortlich ist, dass diese Faktoren aus der Leber ausgeschüttet werden, deutete dieser Befund auf einen Mangel dieses Hormons hin – und damit auf ein Problem der Hypophyse. Um diesen Verdacht zu sichern, führten die Ärztinnen Provokationstestungen durch: Sie versuchten in Tests mit Arginin und Clonidin, die Hypophyse zu stimulieren und STH auszuschütten. In beiden Untersuchungen stieg das Hormon nur unzureichend an. Es bestand also eine Störung der somatotropen Hypophysenachse, die klinisch aber nicht sehr ins Auge fiel und offenbar noch nicht lange bestehen konnte, da Malina mit 156,1 cm eine – bezogen auf das Knochenalter – akzeptable Körpergröße hatte.

 

Hypophyse: kombiniert insuffizient

Die Gonadotropine LH und FSH waren niedrig normal. Durch das von den Ärztinnen applizierte LHRH stiegen die Hormone zwar an, allerdings verfehlte Malina den für eine echte Pubertät geforderten LH:FSH-Quotienten von >1. Das Estradiol war folgerichtig noch präpubertär niedrig. Hinsichtlich der gonadotropen Funktionsachse zeigte sich also eine Teilfunktionsstörung der Hypophyse. Im Cortisol-Tagesprofil erreichte Malina normale Werte mit erhaltener zirkadianer Rhythmik, ein low-dose-ACTH-Test erbrachte keine Auffälligkeiten.

Nun trugen die Ärztinnen ihre Befunde zusammen: Malina litt also an einer kombinierten Hypophyseninsuffizienz mit Beteiligung der somato- und gonadotropen, geringfügig auch der thyreotropen Funktionsachse. Zusätzlich sprachen die Tests für eine primäre Hypothyreose. Klinisch präsentierte sich Malina mit einer ausgeprägten Pubertas tarda sowie einer somatischen und psychoemotionalen Entwicklungsver­zögerung. Jetzt blieb nur noch eine Frage: An welcher Krankheit leidet Malina eigentlich?

 

Diagnose: leerer Türkensattel

Fest stand, dass es sich um eine Störung der Hypophyse handeln musste. Deswegen organisierten die Endokrinologinnen dem Mädchen erneut einen Termin beim Radiologen. Diesmal führte dieser eine Schädelkernspintomografie durch. Im MRT offenbarte sich nun die Wurzel von Malinas Beschwerden: Als anatomisches Korrelat der Adenohypophyseninsuffizienz zeigte sich eine „empty sella“ ohne erkennbaren Hypophysenstiel.

 

Empty sella: Der Frontalschnitt des MRT (T1) zeigt die mit Liquor gefüllte Fossa hypophy­-salis. Diese stellt sich deshalb ähnlich hypointens dar wie die mit Liquor gefüllten Seitenventrikel.

 

 

Dieser Befund überraschte die Kolleginnen nicht. Schließlich erklärte es die Symptomatik. Zudem zeigte das Ergebnis, dass sich bei Hypophysenerkrankungen keine gute Korrelation zwischen der Schwere der anatomischen Auffälligkeit und der Funktionseinbuße herstellen lässt: Immerhin war Malina über 17 Jahre einigermaßen gewachsen, und der Rest des Hypophysengewebes hatte bis zuletzt LH, FSH und TSH sowie ACTH in gewissen Mengen produziert.

 

Die Hormone der Adenohypophyse werden vor allem von den azidophilen (STH, LTH) und basophilen Zellen (FSH, LH, TSH, ACTH und MSH) in die Kapillaren sezerniert.

 

Ausgelöst wird das Syndrom der leeren Sella durch einen Defekt des Diaphragma sellae, der zu einer Ausstülpung des Subarachnoidalraums mit Verlagerung oder Missbildung der Hypophyse führt. Auch Malina wird den Defekt schon bei der Geburt gehabt haben. Gemerkt hat dies zunächst niemand, denn völlig leer ist die Sella turcica nur ganz selten, sodass hypophysäres Restgewebe oft noch einiges an Hormonen sezernieren kann. Sehr häufig fallen die einzelnen Teilfunktionen erst im Laufe des Lebens und deutlich zeitversetzt aus. Warum dies so ist, konnte bisher kein Endokrinologe klären. Neben dieser angeborenen Vari­ante gibt es weitere Ursachen für ­einen kombinierten Hypophysenausfall, die meist erworben sind:

  • „Empty-Sella-Syndrom“
  • perinatale Traumen (z. B. nach Geburt aus Beckenendlage)
  • hypothalamische Tumore (im Kindesalter zumeist Kraniopharyngeome, aber auch Neurofibrome, Ependymome, Germinome, Astrozytome, Hamartome und Arachnoidalzysten)
  • Hypophysenadenome, die druckbedingt zu einer Zerstörung des umliegenden Hypophysengewebes führen
  • Infektionen/Infiltrationen (z. B. Tuberkulose, Sarkoidose)
  • Traumen (Schädelbasisfrakturen mit Hypothalamus-/Hypophysenbeteiligung)
  • iatrogene Schäden nach Operationen in dem Gebiet oder ZNS-Bestrahlung
  • angeborene Mittellinienfehlbildungssyndrome (z. B. septooptische Dysplasie)
  • lymphozytäre Hypophysitis (Autoimmunerkrankung)
  • postpartaler Hypophysenapoplex (Sheehan-Syndrom)

 

Darüber zu spekulieren, ob Malinas Adenohypophysen­insuffizienz nun mit der angeborenen Amaurosis rechts und mit den Herpes­enzephalitiden im Zusammenhang stand ist müßig. Wahrscheinlich waren diese Befunde schlicht – für die Untersucher in der Tat verwirrende – Zufallsbefunde.

 

Hormone ein Leben lang

Malina wurden die fehlenden Schilddrüsenhormone ersetzt, und sie bekam eine pubertätsunterstützende Hormontherapie: zunächst Ethinylestradiol in steigender Dosierung sowie später zusätzlich Gestagen in der zweiten Zyklushälfte. Damit induzierten die Ärztinnen eine regelmäßige Abbruchblutung. Wie in den meisten Fällen einer angeborenen Hypophysenstörung war auch bei Malina die Neurohypophyse intakt, sodass sie keinen Diabetes insipidus entwickelte. Wegen der enzephalitisbedingten Residualschäden ist das Mädchen noch heute nicht altersgemäß entwickelt. Trotzdem verbesserte sich durch die Therapie ihre Konzentrations- und Aufmerksamkeitsfähigkeit, und sie durchlebte einen Gestaltwandel zu einer erwachsenen Frau.

Heute absolviert sie eine Ausbildung zur Hauswirtschafterin in betreutem Wohnen. Sie wird lebenslang auf Ersatzhormone angewiesen sein. Schwanger wird sie wahrscheinlich nur mithilfe einer durch GnRH-Pumpen induzierten ovariellen Follikelreifung werden können.

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