• Kasuistik
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  • Prof. Dr. med. Norbert Graf
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  • 06.06.2007

Kasuistik ALL bei Kindern

Viele verbinden mit dem Begriff "Leukämie" eine bösartige Krankheit mit geringen Heilungschancen. Noch in den siebziger Jahren überlebten nur wenige Kinder die Erkrankung. Heute jedoch kann fast jedes Kind mit akuter lymphatischer Leukämie durch neue und wirksamere Medikamente geheilt werden.

 

An einem verregneten Novembernachmittag kommt der elfjährige Martin Raabe früher als sonst aus der Schule. Er fühlt sich seit Tagen schlapp und lustlos. Seiner Mutter erzählt er von starken Halsschmerzen und Schmerzen im Bereich der Gelenke. Als sein Freund ihn zum Fußballspielen abholen kommt, hat er überhaupt keine Lust dazu. "Sonst kann er es doch kaum erwarten, auf den Fußballplatz zu gehen", stellt Frau Raabe verwundert fest. "Er wird wohl eine Grippe haben, bei diesem nasskalten Wetter ist das auch kein Wunder." Als sie Fieber misst, zeigt das Thermometer eine Temperatur von 38,3°C. Sie beschließt, ihren Sohn vorerst zu Hause zu behalten. Martin fühlt sich müde und kraftlos. Er hat keinen Appetit und bleibt am liebsten im Bett liegen, selbst mit seinem Gameboy mag er nicht spielen. Als Martin nach drei Tagen immer noch fiebert und anfängt zu husten, geht Frau Raabe mit ihrem Sohn zum Kinderarzt.

 

Subfebrile Temperaturen und vergrößerte Lymphknoten

Dr. Joachim Lutz kennt Martin schon seit dem Säuglingsalter. Er hat einige der üblichen Kinderkrankheiten durchgemacht, war aber nie ernsthaft krank. Jetzt macht Martin auf Dr. Lutz einen sehr erschöpften Eindruck. Er sieht blass und geschwächt aus, immer wieder hustet er trocken und bellend. Der Kinderarzt untersucht den Jungen sorgfältig: Die Herzfrequenz liegt bei 90/min, der Blutdruck beträgt 125/80 mmHg. Die Tonsillen sind vergrößert und der gesamte Nasen-Rachen-Raum ist gerötet, aber ohne Beläge. Dr. Lutz tastet zervikal, axillär und inguinal mehrere bohnengroße, verschiebliche Lymphknoten. Die Milz ist unter dem Rippenbogen tastbar, die Leber von normaler Größe und Konsistenz. Der übrige abdominelle Befund ist unauffällig. Über der Lunge auskultiert er ein leicht verlängertes Exspirium mit Brummen und Giemen beidseits. Die Herztöne sind rein. Bei der neurologischen Untersuchung findet Dr. Lutz keinen pathologischen Befund. Die Gelenke sind frei beweglich ohne Schwellungen.

 

Ein Virusinfekt?

"Er hat wahrscheinlich eine Virusinfektion", erklärt der Kinderarzt Frau Raabe, "vielleicht ist er aber auch an Pfeifferschem Drüsenfieber erkrankt." Er nimmt Blut für ein Blutbild und die EBV-Serologie ab. Dann verordnet er Paracetamol, um das Fieber zu senken, und ein Broncholytikum zum Inhalieren. Am Abend erhält Dr. Lutz das Ergebnis der Blutuntersuchung: Die Leukozyten liegen bei 3.500/µl, die Thrombozyten bei 105.000/µl, der Hb-Wert bei 13,5 g/dl. Die EBV-Serologie wird am folgenden Tag vom Labor als negativ übermittelt. In den nächsten Tagen geht das Fieber unter der Behandlung mit Paracetamol zurück und Martin fühlt sich zunächst etwas besser. Obwohl er jeden Tag mehrmals inhaliert, wird der Husten zunehmend schlimmer, insbesondere bereitet ihm das Ausatmen Probleme. Dr. Lutz bestellt Martin erneut in seine Praxis. Der Junge atmet sehr schnell und stützt sich mit den Oberarmen ab, um das Atmen zu erleichtern. Dr. Lutz tastet einen Puls von 110/min, der Blutdruck liegt bei 95/60 mmHg. Die Lymphknotenschwellungen am Hals, axillär und in der Leiste haben deutlich an Größe zugenommen, die Milz ist jetzt drei Zentimeter derb unter dem Rippenbogen in der Medioklavikularlinie tastbar. Auch die Leber lässt sich unter dem Rippenbogen deutlich vergrößert palpieren. An beiden Beinen sieht der Kinderarzt einige stecknadelkopfgroße, dunkelrote, nicht wegdrückbare Flecken - so genannte petechiale Blutungen. Der Kinderarzt fasst in Gedanken die Hauptsymptome seines Patienten zusammen: subfebrile Temperaturen, Blässe, Blutungsneigung, Knochenschmerzen, Lymphknotenschwellung sowie Milz- und Lebervergrößerung. Bei diesen Symptomen hat er den dringenden Verdacht auf eine Leukämie und weist Martin in die kinderonkologische Abteilung des städtischen Klinikums ein.

Die Stationsärztin Dr. Sabine Kießling untersucht Martin sorgfältig, nimmt noch einmal Blut für ein Differenzialblutbild ab und bestätigt die Verdachtsdiagnose des Kinderarztes. Wegen der zunehmenden Dyspnoe von Martin veranlasst sie sofort eine Röntgenuntersuchung des Thorax. Darauf ist eine mediastinale Raumforderung sowie ein ausgeprägter linksseitiger Pleuraerguss zu erkennen (Abb. 1).

 

Abb. 1: Röntgen-Thorax-Bild mit mediastinaler Raumforderung durch Lymphome und linksseitigem Pleuraerguss.

 

Um dem Jungen das Atmen zu erleichtern und weitere diagnostische Hinweise zu bekommen, führt Dr. Kießling danach eine Pleurapunktion durch. Sie punktiert 450 ml gelbliche Flüssigkeit und schickt das Punktat zur Befundung an das Labor. Bereits während der Punktion bessert sich die Luftnot von Martin deutlich. Inzwischen liegt das Differenzialblutbild vor: 11.500 Leukozyten, davon 5% Lymphoblasten, d.h. unreife, abnorme Vorläuferzellen der Leukozyten. Auch im Pleuraerguss können Blasten nachgewiesen werden. Die Stationsärztin vermutet eine akute lymphatische Leukämie vom T-Zell-Typ. Um die Diagnose zu sichern, ist jetzt eine Knochenmarkspunktion unbedingt erforderlich. Im Ausstrich des Knochenmarks bestätigt sich ihre Vermutung: Das Knochenmark ist diffus mit Lymphoblasten durchsetzt, die normalen blutbildenden Zellen sind fast vollständig verdrängt (Abb. 2).

 

Abb. 2: Knochenmarksausstrich mit einem hohen Anteil an Lymphoblasten (Pfeile): abnorme, unreife Vorläuferzellen der Leukozyten

 

Zu einer kompletten Diagnostik gehört weiterhin eine Lumbalpunktion mit einer Liquoruntersuchung, um einen Befall des Zentral-nervensystems auszuschließen. Glücklicherweise lassen sich im Liquor von Martin keine leukämischen Zellen nachweisen. Frau Raabe und ihr Ehemann erschrecken sehr, als sie die Diagnose "Leukämie" erfahren. "Ist das nicht eine Art von Blutkrebs?", fragt Frau Raabe. Dr. Kießling erklärt ihnen die Krankheit, an der ihr Sohn erkrankt ist, genauer:

 

Das Krankheitsbild des "weißen Blutes

"Leukämie bedeutet wörtlich übersetzt "weißes Blut". Der Begriff wurde im 19. Jahrhundert von Rudolf Virchow geprägt. Bei der akuten lymphatischen Leukämie kommt es zu einem ungehemmten Wachstum von abnormen hämatopoetischen Vorläuferzellen. Diese verdrängen die gesunden blutbildenden Zellen im Knochenmark, sodass die normale Hämatopoese unterdrückt wird. Dadurch kommt es zu einem Mangel an Erythrozyten, Leukozyten und Thrombozyten im peripheren Blut mit der Folge einer Anämie, einer Thrombozytopenie und einer Granulozytopenie. Warum genau es zu dem ungehemmten Wachstum der Blasten kommt, ist bisher nicht bekannt. Die akute lymphatische Leukämie ist mit 25 % aller Krebserkrankungen die häufigste maligne Krankheit im Kindesalter. Sie tritt am häufigsten zwischen drei und fünf Jahren auf. Die ALL wird nach der FAB-Klassifikation (French-American-British) zytomorphologisch in die Typen L1 bis L3 unterteilt. Hierzu werden Blut- oder Knochenmarksausstriche mit bestimmten Methoden angefärbt und unter dem Lichtmikroskop beurteilt.

Die Anamnese der ALL ist meist kurz und nur selten länger als einige Wochen. Die Kinder klagen über Müdigkeit, sie sind schlapp und appetitlos. Häufig tritt Fieber als Folge begleitender Infektionen auf. Die Kinder sind wegen der Anämie sehr blass und bekommen aufgrund der Thrombozytopenie schnell blaue Flecken oder Nasenbluten. Viele Kinder klagen über starke Knochenschmerzen. Insbesondere Kleinkinder wollen nicht mehr laufen und nur noch getragen werden. Ungefähr zwei Drittel der Kinder haben Lymphknotenvergrößerungen am gesamten Körper. Ein Befall mediastinaler Lymphknoten oder des Thymus kann zur Kompression der Trachea mit Dyspnoe und inspiratorischem Stridor führen. Leber und Milz sind durch die Infiltration mit leukämischen Zellen fast immer vergrößert (Hepatosplenomegalie). Ihre Konsistenz ist derb. Kopfschmerzen und Hirnnervenausfälle können Zeichen eines Befalles der Hirnhäute sein (Meningeosis leucaemica). Da die Blasten sich in allen extramedullären Organen wie Knochen, Nieren, Haut, Gastrointestinaltrakt oder im Herzmuskel absiedeln können, ergibt sich neben den typischen Symptomen einer Anämie, der gesteigerten Blutungsneigung und der Abwehrschwäche ein sehr buntes klinisches Bild.

 

Die Knochenmarkspunktion führt zur Diagnose

Nach Anamnese und körperlicher Untersuchung kann eine Verdachtsdiagnose oft schon durch das Blutbild gestellt werden. Die meisten Kinder haben eine normochrome Anämie mit Hb-Werten unter 10 g/dl. Meistens sind auch Thrombozyten und Neutrophile erniedrigt. Weitere Hinweise gibt das Blutbild mit Differenzierung der Leukozyten. Hierbei ist es wichtig, die Leukozyten manuell unter dem Mikroskop zu beurteilen. Die Leukozytenzahl kann im Normbereich liegen, aber auch Werte über 100.000/ml mit einem unterschiedlichen Anteil an Blasten zeigen. Beweisend für die Diagnose ist die Knochenmarkspunktion, die meist am Beckenkamm durchgeführt wird. Im Knochenmarksausstrich zeigt sich eine Verdrängung der normalen Hämatopoese mit einer diffusen Infiltration durch leukämische Blasten. Um einen Befall des ZNS auszuschließen, muss unbedingt der Liquor cerebrospinalis zytologisch untersucht werden. Dieser wird durch eine Liquorpunktion gewonnen. Zu einer vollständigen Diagnostik gehören eine Ultraschalluntersuchung des Abdomens sowie ein Röntgen-Thorax. Im Ultraschall können eine mögliche Hepatosplenomegalie, intraabdominelle Lymphknoten-vergrößerungen und Niereninfiltrate diagnostiziert werden, im Röntgenbild lässt sich eine Mediastinalverbreiterung nachweisen. Ebenso wichtig sind Laboruntersuchungen: Zu Beginn der Therapie werden viele Zellen auf einmal zerstört. Hierdurch steigen im Serum Harnsäure, LDH, Kalium und Phosphat an, während der Kalziumspiegel sinkt. Diese Elektrolytkonstellation mit Hyperkaliämie bei Hypokalzämie kann unter Umständen zu einem irreversiblen Herzstillstand führen (Tumorlysesyndrom). Neben diesen metabolischen Störungen haben die Kinder eine erhöhte Blutungsneigung, da neben der Thrombozytopenie zusätzlich eine humorale Gerinnungsstörung vorliegen kann. Eine Behandlung mit Thrombozytenkonzentraten kann deshalb notwendig werden.

Da eine akute lymphatische Leukämie oft ein sehr buntes klinisches Bild aufweist, müssen andere Krankheitsbilder mit ähnlichen Symptomen ausgeschlossen werden. Bei der Differenzialdiagnose muss der Untersucher an viele andere Erkrankungen denken, die vor einer endgültigen Diagnose ausgeschlossen werden müssen: reaktive Leukozytosen bei bak-teriellen oder viralen Infekten, hämatologische Erkrankungen wie idiopathische Thrombopenie oder Panmyelopathie, maligne Erkrankungen, die mit einer Knochenmarksinfiltration einhergehen können, wie Neuroblastom oder M. Hodgkin, insbesondere aber auch rheumatische Erkrankungen oder Infektionen wie Osteomyelitis, infektiöse Mononukleose oder Zytomegalie. Eine sichere Unterscheidung gelingt nur über die Knochenmarksuntersuchung.

 

Heilung mit Polychemotherapie

Ziel der Therapie ist die Heilung. In Deutschland werden Kinder mit einer ALL im Rahmen von klinischen Studien nach einem genauen Therapieplan behandelt. Es gibt zwei Studiengruppen, die Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) und die Hamburger COALL-Studiengruppe. Die Therapie besteht aus mehreren Phasen: Zunächst wird im Rahmen der so genannten Induktionstherapie versucht, eine Remission zu erzielen: die Leukämiezellen sollen aus dem Knochenmark eliminiert und die normale Blutbildung wiederhergestellt werden. Dies gelingt in 98% der Fälle. Auch wenn eine Remission erreicht wurde, schließt sich immer eine Reinduktionstherapie an. Diese Therapie wird abhängig davon, wie hoch das individuelle Rückfallrisiko ist, mehr oder weniger intensiviert. Danach folgt eine Konsolidierungs- bzw. Erhaltungstherapie. Die Gesamttherapiedauer beträgt zwei Jahre. Die wesentlichen Parameter, um das individuelle Risiko einzuschätzen, sind das Ansprechen auf Kortison sowie die immunologische und genetische Charakterisierung der Leukämiezellen. Bei wenigen Kindern muss zusätzlich der Schädel prophylaktisch mit niedriger Dosis (12 Gy) bestrahlt werden, um einen Befall des ZNS zu vermeiden. Eine Knochenmarkstransplantation ist in erster Remission nur bei Hochrisikopatienten indiziert. Dagegen sollten Kinder, die ein Rezidiv während der Chemotherapie oder bis zu sechs Monaten nach deren Beendigung bekommen, eine allogene Knochenmarkstransplantation erhalten. Dadurch haben die Kinder noch eine Chance, geheilt zu werden. Bei späteren Rezidiven kann mit einer erneuten Polychemotherapie bei einem Drittel der Kinder eine zweite Langzeitremission erzielt werden. Neben der eigentlichen antileukämischen Therapie müssen die Kinder zusätzlich Medikamente bekommen, die Komplikationen der Leukämie und Nebenwirkungen der zytostatischen Therapie vorbeugen und behandeln, die so genannte Supportivtherapie. Wichtig sind ein ausreichender Infektionsschutz und Medikamente gegen Übelkeit.

 

Wirksame Therapie nicht ohne Nebenwirkungen

Bei der Behandlung der ALL sind vielfältige unerwünschte Wirkungen zu beachten. So kommt es bei fast allen Kindern im Laufe der Therapie zu einem reversiblen Haarausfall, was von vielen Patienten als störend empfunden wird. Häufig treten Infektionen auf, da die Medikamente Tumorzellen zerstören und zu rezidivierenden Leukopenien führen. Weitere akute Nebenwirkungen sind ein iatrogenes Cushing-Syndrom durch die Gabe von Kortison und selten das oben erwähnte Tumorlyse-Syndrom. Unter der Kortison-Behandlung kann es darüber hinaus zu einer diabetischen Stoffwechsellage kommen, die sich normalisiert, sobald das Kortison abgesetzt wird. Daneben ist auf ein erhöhtes Thromboserisiko unter L-Asparaginase zu achten. Bevor Methotrexat verabreicht wird, muss darauf geachtet werden, dass eine normale Nierenfunktion vorliegt, da das Medikament nierenschädigend wirken kann. Bei der Therapie der ALL muss immer auch mit Spätfolgen gerechnet werden. Es kann beispielsweise zu Wachstumsstörungen nach Schädelbestrahlung oder zu kardialen Funktionsstörungen nach der Gabe von Anthrazyklinen kommen.

 

Schwere Krankheit mit guter Prognose

Die Prognose der ALL ist heute gut und umso besser, je früher die Patienten auf die Therapie ansprechen. Unbehandelt führt die Erkrankung immer zum Tod. Die Rate an kompletten Remissionen liegt über 95%, die Überlebenswahrscheinlichkeit nach 5 Jahren bei fast 80%. Kinder, die schlecht auf Kortison ansprechen bzw. mit bestimmten genetischen Veränderungen oder hohen Leukämiezellzahlen zum Zeitpunkt der Diagnose, haben eine schlechtere Prognose.

Nach einem ausführlichen Gespräch mit Familie Raabe über Therapieoptionen und Prognose beginnt Dr. Kießling die Behandlung. Zunächst erhält Martin Prednison sowie intrathekal Methotrexat. Bereits unter der alleinigen Gabe von Prednison bildet sich das mediastinale Lymphom zurück. Der Pleuraerguss muss zwar in den folgenden vier Tagen noch mehrmals abpunktiert werden, Martin bleibt aber hinsichtlich Atmung und Kreislaufparametern stabil. Er spricht gut auf Prednison an und erreicht innerhalb der ersten vier Wochen eine komplette Remission der ALL. Einen Monat nachdem die Therapie begonnen wurde, sind keine Blasten im Knochenmark mehr nachweisbar und der Mediastinaltumor ist im Röntgenbild nicht mehr zu sehen. Martin fühlt sich wieder fit und gesund. Aus der stationären Behandlung ist er bereits entlassen, zur Fortsetzung der Therapie muss er aber weiterhin regelmäßig in die Klinik. Zwei Jahre nachdem Dr. Lutz die Diagnose ALL gestellt hatte, kann die Therapie beendet werden. Mittlerweile ist Martin 17 Jahre alt. Sechs Jahre sind seit der Diagnose vergangen. Es liegt weiterhin eine anhaltende komplette Remission der Leukämie vor, Spätfolgen der Erkrankung und der durchgeführten Therapie sind nicht zu sehen. In seiner Fußballmannschaft ist er inzwischen der beste Stürmer.

 

Prof. Dr. med. Norbert Graf

Prof. Dr. med. Norbert Graf ist Oberarzt für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie an der Uniklinik des Saarlandes.

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