Der nicht so kleine Unterschied

Ob Frau oder Mann: In der Entwicklung von Medikamenten spielt das Geschlecht oft nur dann eine Rolle, wenn es um Fortpflanzung geht. Dabei zeigen neue Erkenntnisse, dass es beim Verlauf vieler Krankheiten und bei der Wirksamkeit von Therapien bedeutende, teilweise lebenswichtige Unterschiede gibt.

Jeffrey Mogil kam aus Langeweile zu seinem Forschungsgebiet. Als Doktorand hatte er eines Tages wenig zu tun, also beschloss er – in Abkehr von der gewohnten Forschungspraxis – pharmakologische Daten aus seinen Mäuseversuchen nach Geschlechtern getrennt auszuwerten. Das Ergebnis war so überraschend wie eindeutig: Bei männlichen Nagern funktionierte der Wirkstoff, an dem er forschte, bei weiblichen versagte er. Mogils Betreuer teilte seine Begeisterung nicht: „Jeff, Geschlechtsunterschiede sind zum Genießen da, nicht zum Untersuchen.“ Mogil aber ließ sich nicht beirren. Er wurde zum führenden Experten für geschlechtsspezifische Unterschiede beim Schmerzempfinden. Sein Team an der McGill University in Montreal ist für eine ganze Reihe wichtiger Erkenntnisse auf dem Gebiet verantwortlich. So entschlüsselte es etwa, dass hypersensibles Schmerzempfinden – eine Art chronischer Schmerz – bei männlichen und weiblichen Mäusen von unterschiedlichen Immunzellen beeinflusst wird: Mikroglia und T-Zellen. Auf welchem molekularen Weg die Schmerzvermittlung entsteht, hängt von einem bestimmten Testosteronwert ab: Ein höherer Wert löst den Mikroglia-Weg aus, ein niedrigerer den T-Zellen-Weg.

Einen ähnlichen Unterschied scheint es auch beim Menschen zu geben. Bei Krebspatienten, deren Tumore auf Nerven im Rückenmark drücken, fanden Forscher der University of Texas je nach Geschlecht verschiedene Schmerzpfade: Bei Männern scheinen Fresszellen des Immunsystems schmerzhafte Entzündungen in den Nerven auszulösen, bei Frauen vermitteln kurze Eiweißmoleküle (Peptide) sowie die Nerven selbst die Schmerzen, schrieben die Forscher im März im Fachjournal „Brain“. „Es ist gut möglich, dass wir hier über verschiedene Schmerzmittel reden könnten“, sagt Ted Price, einer der Studienleiter. Bei Migräneschmerzen kristallisieren sich diese Geschlechterunterschiede besonders klar heraus: Der 2018 in den USA zugelassene Antikörper Aimovig, mit dem Migränepatienten dem Migräneanfall vorbeugen können, hemmt einen Eiweißstoff, der die Migräne auslöst, und scheint bei Frauen weitaus besser zu wirken als bei Männern. Bisher erhalten beide Geschlechter generell häufig dieselben Schmerzmittel, nur die Dosis wird gegebenenfalls je nach Körpergewicht oder Schmerzstärke angepasst.

Durch Forschungsergebnisse wie diese setzt sich langsam die Erkenntnis durch, dass es bei Symptomen, dem Verlauf vieler Krankheiten sowie der Wirksamkeit von Therapien bedeutende und teilweise lebenswichtige Unterschiede zwischen Frauen und Männern gibt. So ist beim Herzinfarkt schon seit den 80er-Jahren bekannt, dass Frauen weniger eindeutige Beschwerden haben: Statt dem vermeintlich charakteristischen Brustschmerz zeigen sie eher Symptome wie Atemnot, Oberbauchschmerzen und Übelkeit. Als Folge wurden ihre Herzinfarkte oft nicht rechtzeitig erkannt, und sie starben häufiger daran.

Doch viele andere Fachgebiete wie die Chirurgie und die Pharmaforschung hinken hinterher. Bei der Diabetes-Früherkennung etwa fallen viele Frauen durchs Raster, weil auch für sie der Männer-Grenzwert für den Nüchtern-Blutzuckerspiegel gilt. Der Wert ist jedoch vor allem bei Männern frühzeitig erhöht. Bei Frauen ist ein Belastungstest nach den Mahlzeiten aussagekräftiger. Er ist jedoch aufwendig und wird somit seltener durchgeführt. „Solche Unterschiede finden sich wirklich überall im medizinischen Spektrum, es gibt kein Gebiet ohne relevante Ergebnisse. Manche sind nur eben bekannter als andere“, sagt Alexandra Kautzky-Willer, Professorin für Gender-Medizin an der Medizinischen Universität Wien. „Fast alle Organe haben Andockstellen für Sexualhormone. Ob und wann und welche Krankheit auftritt, wird von ihnen mitbestimmt“, erklärt die Endokrinologin und Fachärztin für innere Medizin. Gleiches
gilt für erwünschte und unerwünschte Wirkungen von Medikamenten. Manchmal reicht es, die Dosis anzupassen: Das Herzmittel Digoxin, das das Schlagvolumen verbessert, wurde bei Frauen oft zu hoch dosiert und führte zu einer erhöhten Sterblichkeit.Oft aber können, wie bei der Migräne, unterschiedliche Medikamente nötig sein. Auch bei bestimmten Krebserkrankungen wie Glioblastomen und Melanomen erwartet die Ärztin, dass je nach Geschlecht verschiedene Mittel besser wirken, weil das Immunsystem von Frauen und Männern unterschiedlich anfällig ist.

Erfahrene Ärzte berücksichtigen solche Unterschiede beim Verhalten, bei Symptomen und der Wirksamkeit von Medikamenten zwar auch ohne das Etikett „Gender-Medizin“. Aber erst jetzt fließen die neuen Erkenntnisse und ein Bewusstsein für die geschlechtsabhängigen Unterschiede langsam in die Forschung, die Leitlinien medizinischer Fachgesellschaften und die Ärzteausbildung ein. Erste Lehrstühle und Institute für Geschlechterforschung sind etwa an den Medizinischen Universitäten von Wien und Innsbruck, am Karolinska-Institut in Stockholm sowie an der Berliner Charité entstanden. „Es wird immer besser, auch wenn noch mehr evidenzbasierte Forschungsergebnisse nötig sind“, sagt Kautzky-Willer.

Für eine wirklich wirksame Geschlechtermedizin reicht es jedoch nicht, wenn nur die Ärzte beitragen. Auch Pharmaunternehmen müssen endlich eine aussagekräftige Anzahl an Frauen in klinische Studien einbeziehen, sagt Kautzky-Willer. Sonst verwalte man das Problem nur, löse es aber nicht. Aber so seltsam es im Jahr 2019 klingt: Für Pharmafirmen und Biotech-Investoren sind Frauen immer noch vor allem Gebärmütter. Femtech, also neue Ansätze zur Verbesserung der Frauengesundheit, gelten nur dann als wirtschaftlich lohnend, wenn es um Fortpflanzung geht. Das kalifornische Start-up NextGen Jane hat das auf bezeichnende Art erfahren. Gründerin Ridhi Tariyal und ihr Partner Stephen Gire wollen einen Bluttest für Endometriose und andere Erkrankungen wie Gebärmutterhalskrebs entwickeln, der noch nicht mal einen Pickser in den Finger für eine Blutprobe erfordert. Die Idee: Bei der Menstruation fällt jeden Monat eine ordentliche Menge Blut in den Tampons an. Darin wollen sie für die Erkrankung typische Veränderungen zuverlässig nachweisen. Menstruationsblut enthält Boten-RNA, die Aufschluss darüber gibt, welche Gene im Körper abgelesen werden. Sie stammt aus Zellen der Gebärmutterschleimhaut sowie des Gebärmutterhalses und der Vaginalschleimhaut und enthält andere Biomarker als das venöse Blut aus dem Fingerpiks. Bei rund 800 Genen entdeckte sie entsprechende Aktivitätsunterschiede. Damit lässt sich Menstruationsblut als „eine natürliche Biopsie des Körpers nutzen“, sagt Tariyal. Davon, dass sich in den Blutdaten auch Hinweise auf eine Endometriose finden lassen, ist die Gründerin überzeugt. Schließlich sind typische Veränderungen in der Genexpression seit Kurzem bekannt: Linda Giudice von der University of California in San Francisco hatte sie bei Frauen mit Endometriose entdeckt. Nun versucht Tariyal zusammen mit Gire, die Veränderungen zuverlässig nachzuweisen und für eine medizinische Diagnose nutzbar zu machen. Haben sie Erfolg, dürften die Einfachheit und leichte Handhabung der Methode die Behandlungsstandards grundlegend verbessern.

An Endometriose allein leiden etwa 200 Millionen Frauen weltweit. Die Krankheit geht häufig mit einer äußerst schmerzhaften Regelblutung einher. Frauen werden jedoch oft als empfindlich abgetan und nicht weiter behandelt. Im Schnitt dauert es zehn Jahre, bis das Leiden korrekt diagnostiziert wird. Dennoch
versuchte das Start-up lange vergeblich, Kapital für die Entwicklung ihres Tests einzuwerben. Kapitalgeber fragten: „Und wie ist damit Geld zu verdienen?“ Männliche Mentoren rieten Tariyal: „Nehmen Sie ‚Menstruationsblut‘ raus, und nennen Sie es ein neuartiges weibliches Substrat. Sagen Sie nicht, dass Sie ein ‚Frauengesundheitsunternehmen‘ sind. Das signalisiert einen Mangel an wissenschaftlicher Bedeutung“, schrieb Tariyal 2018 in einem Kommentar in der „Washington Post“. Beobachtungen stützen ihre Erfahrung: Das Marktforschungsunternehmen Frost & Sullivan prognostiziert, dass Femtech bis 2025 eine 50-Milliarden-Dollar-Industrie sein wird. Der Report erkennt jedoch offen an, dass diese „weitgehend auf Fortpflanzungsfragen beschränkt ist“. Also verkaufte NextGen Jane – wie Hunderte anderer Femtech-Neugründungen – bei Geldgebern das Thema Fruchtbarkeit. Im April kam dann endlich der ersehnte Durchbruch. In einer Finanzierungsrunde warb Next-Gen Jane neun Millionen Dollar ein und hat damit das Geld für eine große Studie mit 800 Frauen, um die diagnostische Effizienz der Menstruationsblutanalyse zu ermitteln. Alte Geschlechterbilder sind aber nur ein Grund für die Blindheit auf dem Auge für das Weibliche. Der zweite ist biologisch bedingt: Pharmaunternehmen betrachten Frauen – vor allem im gebärfähigen Alter – eher als Entwicklungshindernis denn als Chance. Seit dem Contergan-Skandal, bei dem ein Schlafmittel Kinder im Mutterleib schwer geschädigt hat, haben die Pharmaunternehmen Angst vor ähnlichen Vorfällen. Zudem kann die Wirksamkeit von Medikamenten vom Hormonstatus abhängen, und der variiert je nach Zyklusphase. Diesen Komplikationen versuchen die Firmen bei der Entwicklung aus dem Weg zu gehen. Deshalb nehmen immer noch überproportional viele Männer an klinischen Studien teil, vor allem in den frühen Phasen, wenn es neben der Toxizität auch um die Wirksamkeit und den Wirkmechanismus neuer Substanzen geht. Die Wahrscheinlichkeit, dass Wirkstoffe aussortiert werden, die helfen könnten und damit eine Chance am Markt haben, ist hoch. Ob und wie schnell sich das ändern wird, bleibt abzuwarten. „Bei dieser Schlacht muss man sich den Berg hinaufkämpfen“, umschreibt es Ted Price von der University of Texas.

Dies ist ein Artikel aus der Technology Review