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  • Franziska Ippen
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  • 13.05.2014

Chronic Traumatic Encephalopathy

Kopfverletzungen von Profisportlern wie Footballern wurden früher als harmlos abgetan, sofern sie wieder heilten und keine sichtbaren Schäden oder Beeinträchtigungen hinterließen. Doch als bekannt wurde, dass einige Sportler nach ihrer Karriere Selbstmord begangen hatten, wurde genauer nachgeforscht. Die Ärzte fanden heraus, dass die Sportler an einer chronisch degenerativen Erkrankung im Gehirn litten der sogenannten Chronic Traumatic Encephalopathy (CTE).

Foto: PhotoDisc

 

Was ist eine CTE?

Chronic Traumatic Encephalopathy (CTE) hat viele verschiedene Namen: Die Erkrankung ist auch unter den Bezeichnungen Dementia pugilistica, faustkämpferisches Parkinson-Syndrom, Boxer-Enzephalopathie, Boxer-Syndrom und Punch-Drunk-Syndrom bekannt. CTE ist eine progressive degenerative Erkrankung des Nervensystems, die bei Patienten durch repetitive Schläge und Erschütterungen des Kopfes entstehen kann. Das klinische Bild dieser neurodegenerativen Erkrankung wurde 1928 erstmals von Dr. Harrison Martland in New Jersey beschrieben, der eine gewisse Konstellation von Symptomen bei Boxern registrierte. In einer Publikation bezeichnete er das klinische Bild als „Punch Drunk Syndrome“. Über die Jahre hinweg wurde die Erkrankung zunehmend auch in anderen Sportarten festgestellt, wobei die Symptome unter dem Sammelbegriff „Dementia pugilistica“ und später schließlich auch „chronic traumatic encephalopathy“ zusammengefasst wurden.

Über die Jahre entwickelte sich CTE zu einem immer populäreren Thema in den öffentlichen Medien, da viele beliebte Sportarten davon betroffen sind, beispielsweise American Football, Hockey, Fußball, Boxen sowie professionelles Wrestling. Doch nicht nur Kontaktsportarten sind Risikofaktoren für diese Erkrankung, auch bei Soldaten wurden nach deren militärischen Einsatz wiederholte geschlossene Kopfverletzungen festgestellt, die die Entstehung von CTE begünstigten. Viele Athleten und Soldaten begannen besonders nach ihrer aktiven Zeit in Sport und Militär unter Depressionen, Aggressionen, Gedächtnisverlust und motorischen Defiziten zu leiden. Bei vielen Betroffenen führte die Erkrankung zu Drogenkonsum, bei einigen sogar zum Selbstmord. Berühmte Beispiele für Footballspieler, die nach dem Ende ihrer Karriere Suizid begangen haben, sind beispielsweise Terry Long, Andre Waters oder Dave Duerson.

Durch diese negative Publicity hat sich auch ein großes Interesse der öffentlichen Medien für CTE, deren Entstehung, Risikosportarten und wissenschaftliche Erkenntnisse ergeben. In dem diesjährigen Artikel “Brain Trauma Extends to the Soccer Field” machte die New York Times zum Beispiel darauf aufmerksam, dass nach wissenschaftlichen Studien nicht nur die klassischen “Gewalt- und Kontaktsportarten” für CTE verantwortlich sein können. Auch eine Serie leichter Gehirnerschütterungen, die sich kaum klinisch bemerkbar machen, könnte die Entstehung der CTE begünstigen.

 

Symptome der CTE

Der Zeitpunkt, zu dem ein Patient mit CTE symptomatisch wird, beginnt meist erst nachdem keine Exposition zum Auslöser mehr besteht, also wenn ein Sportler oder ein Soldat seine aktive Karriere beendet. Damit unterscheidet sich die CTE von Symptomen der Gehirnerschütterung, die unmittelbar oder gering verzögert nach dem auslösenden Ereignis auftreten.

Die Symptome scheinen sich bei der CTE kontinuierlich zu entwickeln: Zu Beginn haben die Betroffenen zunächst Konzentrations-, Aufmerksamkeits- und Gedächtnisstörungen, Kopfschmerzen, Schwindel und leiden unter Orientierungslosigkeit. Das klinische Bild entwickelt sich meist weiter zu verstärkter Reizbarkeit, Aggression, Verwirrung und Sprachschwierigkeiten. Gerade während dieses Stadiums der Erkrankung zeichnet sich ein hoher Anteil an depressiven Patienten ab, die zum Teil Suizid begehen. Das Krankheitsbild kann sich weiterentwickeln bis hin zu parkinsonähnlichen Symptomen, bei denen weitere motorische Störungen auftreten können.

Typischerweise korrelieren die Symptome mit den Gehirnarealen, die während des Fortschreitens der Erkrankung verletzt worden sind. Damit manifestieren sich Gedächtnislücken vor allem nach Schädigungen im Bereich des Hippocampus, medialen Thalamus und des entorhinalen Kortex, während Verletzungen im Bereich des frontalen Kortex zum Dysexekutiven Syndrom führen können. Ist der occipitale Kortex betroffen, äußern sich die Symptome meist in visuellen Defiziten. Schädigungen im Bereich der Substantia nigra, pars compacta, sorgen für die klassischen motorischen Merkmale eines Morbus Parkinson. Verletzungen des frontalen kortikalen oder subkortikalen Bereichs sowie eine Schädigung der Nervenbahnen des Kleinhirns im Bereich des Hirnstamms sind verantwortlich für Gangstörungen. Sind die Kerne des Hirnstamms betroffen, äußert sich das klinisch meist als Dysarthrie, Dysphagie und Anomalien die das Auge betreffen. Nicht zuletzt eines der prominentesten Symptome, das aggressive und gewaltbereite Verhalten vieler betroffener Patienten mit CTE, entwickelt sich durch Schädigungen im Bereich der Amygdala.

 

Risikofaktoren für die Entstehung der Erkrankung

Zu den Risikofaktoren der CTE gehören die angesprochenen Sportarten sowie der Militäreinsatz. Auch das Alter ist dabei ausschlaggebend: Je jünger die Betroffenen sind, desto mehr Traumen können sich in der Zeit im Sport oder Militär akkumulieren, was zu einer Verschlimmerung der pathophysiologischen Prozesse im Gehirn führen kann. Des Weiteren spielt die Länge des Einsatzes in diesen Bereichen eine Rolle. Repetitive oder auch einzelne Gehirnerschütterungen können ebenfalls Risikofaktoren darstellen, wobei zurzeit noch kein Konsens darüber besteht, wie viel oder wie wenig Trauma für die Entstehung einer CTE ausschlaggebend sind. Auch andere Erkrankungen, wie beispielsweise Epilepsie können ebenfalls das Risiko für die Entwicklung der CTE erhöhen – beispielsweise bei Kopfverletzungen bedingt durch einen epileptischen Anfall. Auch Opfer häuslicher Gewalt fallen in die Risikogruppe für die Entwicklung einer CTE.

In aktuellen Studien konnte zudem gezeigt werden, das auch genetische Komponenten eine Rolle spielen: Patienten mit dem Allel für Apolipoprotein E4 (Apo E4) haben beispielsweise nach traumatischen Kopfverletzungen ein schlechteres klinisches Outcome als Patienten ohne dieses Allel, das übrigens vor allem im Zusammenhang mit der Entwicklung von Morbus Alzheimer genauer beschrieben wurde. In einer weiteren Studie, die sich mit der Autopsie von CTE-Erkrankten befasste, fanden sich auch gehäuft Allele für das Apolipoprotein E3 (Apo E3).

 

Diagnose der CTE

Die Diagnose der CTE ist im Moment leider nur post mortem bei einer neuropathologischen Autopsie möglich. Die klinische Diagnose ist nicht zuletzt deshalb schwierig, weil keine Einigkeit herrscht über die Symptome einer CTE – und wie sie von anderen Erkrankungen des Nervensystems, wie beispielsweise einer anderen Form der Demenz, klar zu unterscheiden ist. Des Weiteren bereitet die Überlappung der Symptome zwischen einer konventionellen Gehirnerschütterung und der CTE immer noch Schwierigkeiten. Zu den diagnostischen Kriterien existieren auch bisher keine Langzeitstudien, die die Entscheidungsfindung erleichtern könnten. Es besteht die Hoffnung, dass die moderne Bildgebung dabei in Zukunft eine Unterstützung sein kann. Besonders Diffusions-Tensor-MRTs (DT-MRI), die auch Richtungsabhängigkeiten der Diffusion im Körper erfassen können, scheinen in diesem Bereich hilfreich zu sein, wobei auch hier die Ergebnisse von Langzeitstudien mit großen Patientenkohorten fehlen. Derzeit existieren auch keine biologischen Marker, um CTE zu identifizieren.

 

Makroskopische und mikroskopische Pathologie

  • Als verlässliche Hinweise auf eine CTE bei der neuropathologischen Autopsie gelten im Moment:
  • Reduziertes Gehirngewicht, vor allem im Bereich des Frontallappens
  • Erweiterung der lateralen Ventrikel sowie des 3. Ventrikels
  • Ausdünnung des Balkens
  • Fenestrierung des Cavum septum pellucidum
  • Verlust von Nervenzellen und Vernarbung im Bereich der Kleinhirntonsillen
  • Blässe im Bereich der Substantia nigra

Ein Grundlegendes Merkmal der CTE ist das Vorkommen von neurofibrillären Bündeln (neurofibrillary tangles=NFTs) und Neuropil (neuropil threads=NT). NFTs sind Aggregate von hyperphosphoryliertem Tau-Protein, das vor allem ein bekannter Marker in der Alzheimerdiagnostik ist. Neuropil ist eine Art Nervengeflecht, das überwiegend aus unmyelierten Axonen, Dendriten und Gliazellfortsätzen besteht und somit relativ zellarm ist. Diese beschriebenen Veränderungen finden sich vor allem dorsolateral frontal, unterhalb des Balkens, insulär und temporal.

Im Gegensatz zu Alzheimer findet sich allerdings ein weiterer Bestandteil bei CTE nicht ganz so häufig: Beta-Amyloid. Dieses Molekül besteht aus zwei Peptiden, Amyloid-beta 40 (Aβ40) und Amyloid-beta 42 (Aβ42), die vor allem als Bestandteil der senilen Plaques bekannt sind und unter anderem als Hauptauslöser von Alzheimer gelten. Was Alzheimer und CTE des Weiteren neuropathologisch unterscheidet, ist die Tatsache, dass sich Tau-Protein im Falle der CTE eher in oberflächlichen Schichten des Gehirn findet, während die Verteilung dieses Proteins bei Alzheimer eher in tieferen Schichten typisch ist. Zudem erfolgt die Ablagerung der NFTs im Falle der CT irregulär, während Alzheimer eine uniforme Verteilung der NFTs zeigt.

Klinisch betrachtet unterscheiden sich Alzheimer und CTE dadurch, dass die Symptome im Fall der CTE im Gegensatz zu Alzheimer deutlich früher auftreten, meist um das 4. Lebensjahrzehnt. Die betroffenen Patienten präsentieren sich zudem meist zuerst mit Aggressionen und entwickeln Probleme in Bezug auf deren Urteilsvermögen und allgemeine Impulskontrolle, während Alzheimer meist durch Erinnerungslücken klinisch manifest wird.

Interessanterweise haben aktuelle Studien gezeigt, dass CTE in über 80% der Fälle mit dem Auftreten von phosphoryliertem TDP-43 assoziiert ist. TDP-43 (transactive response DNA binding protein mit einem Molekulargewicht von 43 kDa) ist ein Protein, das Nukleinsäure bindet und im Zellkern lokalisiert ist. Es spielt vor allem eine entscheidende Rolle beim alternativen Splicing. Mutationen in diesem Protein können zum Beispiel zum Auftreten einer amyotrophen Lateralsklerose (ALS) führen. Da Kopftraumen in der Vergangenheit des Patienten zu den Risikofaktoren für ALS gezählt wird und TDP-43 verstärkt auch in Patienten mit CTE gefunden wurde, wird nun angenommen, dass CTE und ALS miteinander korrelieren und ALS eventuell sogar eine Folgeerkrankung von CTE sein könnte.

 

Pathophysiologie

Wie bei vielen anderen neurodegenerativen Erkrankungen ist die genaue Pathophysiologie im Falle der CTE immer noch unklar, allerdings wird davon ausgegangen, dass es sich um einen multifaktoriellen Prozess handelt, der durch wiederholte Kopftraumen ausgelöst wird. Eine leicht traumatische Hirnverletzung (minimal traumatic brain injury=mTBI) bewirkt zunächst eine diffuse axonale Schädigung, wodurch der axonale Transport unterbrochen wird und die Axone anschwellen. Diese Schwellung sorgt wiederum für eine Trennung/Unterbrechung der Axone, die später zur Wallerschen Degeneration führt. Tau-Protein oder Beta-Amyloid, die charakteristisch für die CTE sind, sind, könnten in diesem Bereich eine Schlüsselrolle spielen: Tau-Protein sorgt normalerweise für die Stabilität der Mikrotubuli innerhalb des Axons und reguliert den axonalen Transport. Wird Tau-Protein aber phosphoryliert, beispielsweise durch Beta-Amyloid-Oligomere, kann diese Stabilität der Mikrotubuli nicht mehr aufrechterhalten werden.

Da NFTs und damit auch hyperphosphoryliertes Tau-Protein vor allem in der Nähe von Gefäßen im Bereich des Kortex gefunden werden, wird derzeit davon ausgegangen, dass Schädigungen auf mikrovaskulärer Ebene eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung der neuropathologischen Charakteristika von CTE spielen könnten. Der genaue Signalweg der CTE ist allerdings immer noch nicht genau bekannt. Es wird derzeit davon ausgegangen, dass Mikrogliazellen durch die initialen Einwirkungen auf den Kopf „geprimed“ werden. Im Laufe der Zeit wandeln sich diese Zellen dann phänotypisch von einem nicht-zerstörerischen in einen zerstörerischen Modus um. Diese Umstellung kann über lange Zeit aufrechterhalten werden, was auch vereinbar mit den auftretenden neurodegenerativen Prozessen und der Entstehung von hyperphosphoryliertem Tau-Protein ist. Diese Vorgänge untermauern zudem auch die Annahme, dass CTE ein chronischer neurodegenerativer Prozess ist.

 

Behandlung der CTE

Da die Erkrankung derzeit nur postmortem definitiv gestellt werden kann, kommt es in erster Linie auf Prävention im Bereich der Risikosportarten für CTE an. Allerdings kann dies ein schwieriges Unterfangen sein, da sich Sportarten wie beispielsweise American Football auch ein großes Stück weit über deren Härte definieren. Deshalb wäre ein Ansatz an verschiedenen Fronten nötig: Administratoren, Trainer, Spieler, Schiedsrichter, Sportmediziner ebenso wie die Fans wären an dieser Stelle gefragt.

Die Gründe dafür liegen auf der Hand: Von Seiten der Administratoren werden die Regeln beschlossen, die dazu beitragen könnten, dass die Gesundheit der Spieler oberste Priorität hat. In den letzten Jahren änderten sich zwar einige Spielregeln der National Football League (NFL) in dieser Hinsicht, jedoch erst, nachdem eine Vielzahl medizinischer Studien belegt wurde, dass CTE gehäuft bei professionellen Footballspielern auftritt und welche Folgen diese Erkrankung mit sich bringt. Beispielsweise wurde 2009 die sogenannte „concussion rule“ eingeführt, wonach Spieler nach einer Gehirnerschütterung erst zurück aufs Spielfeld dürfen, nachdem die Teamärzte eine genaue Diagnose gestellt haben.

Des Weiteren wurde in den letzten Jahren viel Geld in die Entwicklung der Ausrüstung der Sportler investiert, um während des Spiels eine gewisse Sicherheit für die Teilnehmer zu gewährleisten. Dabei muss natürlich darauf geachtet werden, dass die Passform der Schutzausrüstung genau auf den jeweiligen Spieler abgestimmt ist.

Allerdings sind selbstverständlich auch die Trainer an dieser Stelle gefordert, die ihre Spieler zu einer korrekten und sicheren Spielweise anhalten sollten und über die möglichen Krankheitsfolgen, die eine zu risikoreiche Spielweise mit sich führen kann, informiert sind. Auch die Spieler sollten darüber Bescheid wissen, welchen potenziellen Gefahren sie sich aussetzen, um mögliche Verletzungen nicht zu verharmlosen und zu frühzeitig nach einer Kopfverletzung wieder aufs Spielfeld zurückzukehren. Die Rolle der Schiedsrichter besteht darin, eine sichere Spielatmosphäre zu gestalten und dafür zu sorgen, dass die neuen Regeln zum Schutz der Spieler strikt eingehalten werden.

Selbstverständlich sind auch die Teamärzte gefragt, die einen Spieler mit einer traumatischen Hirnverletzung aus dem Spiel entfernen und die Verletzung versorgen und überwachen müssen. Da die Entscheidung, einen Spieler nach einer Verletzung wieder zum Spiel zuzulassen des Öfteren eine Herausforderung darstellen kann, wird neuerdings vorgeschlagen, bei Spielern vor dem Start ihrer sportlichen Karriere neuropsychologische Tests durchzuführen. So könnte in Zukunft einfacher festgestellt werden, ob ein Athlet akute oder chronische kognitive Defizite entwickelt hat.

Außerdem wird derzeit nach möglichen therapeutischen Mitteln gesucht, um das Ausmaß des Schadens nach einer Kopfverletzung zu begrenzen. Im Rattenmodell wurde bereits gezeigt, dass der Einsatz von Medikamenten, die Beta-Amyloid im Körper verringern, das Outcome nach solchen Verletzungsmustern verbessern kann. Dies weckt insbesondere Hoffnungen für einen möglichen therapeutischen Ansatz der CTE in Zukunft.

Trotz allen wissenschaftlichen Bestrebungen muss jedoch ein generelles Umdenken in den betreffenden Sportarten stattfinden, um Sportler in Zukunft vor CTE bewahren zu können. Sicher kein leichtes Unterfangen –vor dem Hintergrund, dass hinter diesen Sportarten ein Milliarden-Geschäft steckt und sich der Sport zu einem Großteil über seine Härte definiert.

 

Quellen:

http://journal.frontiersin.org/Journal/10.3389/fneur.2012.00186/full

http://www.bu.edu/alzresearch/files/2013/02/Baugh-et-al-CTE-Review-Brain-Imaging-and-Behavior-5-2012.pdf

http://www.hindawi.com/journals/rerp/2012/816069/

http://www.bu.edu/cte/about/what-is-cte/

http://www.nytimes.com/2014/02/27/sports/soccer/researchers-find-brain-trauma-disease-in-a-soccer-player.html

http://elsevier-medical.net/content/alzheimer-degeneration-tau-protein-und-amyloid-beta-wirken-zusammen-bei-der-zerst%C3%B6rung-von-d

 

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